膽汁酸在代謝控制中的作用研究進展

孫林 林以寧（通訊作者）

(中國藥科大學(xué)中藥制劑教研室 南京 210039)

膽汁酸是膽汁的主要成分，主要由膽固醇在肝臟中合成。經(jīng)典途徑和替代途徑是膽汁酸的兩條不同合成途徑。經(jīng)典途徑起始于膽固醇7α-羥化酶(CYP7A1)催化的反應(yīng)，經(jīng)過多種酶的催化作用，最終將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸和鵝去氧膽酸；而替代途徑由CYP27A1起始催化，產(chǎn)物為鵝去氧膽酸。膽汁酸通過腸肝循環(huán)作用可以讓有限的膽汁酸更大程度地發(fā)揮其作用。此外，膽汁酸還可以作為信號分子，能夠通過不同的受體，如法尼酯衍生物X受體(FXR)、膜受體G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)等調(diào)節(jié)自身代謝平衡，并影響糖、脂肪和能量的代謝。本文對膽汁酸參與糖、脂及能量代謝研究進展進行綜述。

1.膽汁酸與糖代謝

膽汁酸可以通過多種途徑參與葡萄糖的代謝。研究表明，F(xiàn)XR的表達受血糖變化的調(diào)節(jié)，糖尿病大鼠模型中FXR在肝臟中表達顯著降低[1]。FXR和葡萄糖之間的這種聯(lián)系實際上是雙向的，胰島素能抑制CYP7A1的表達，促使膽汁酸的合成減少；而葡萄糖能激活CYP7A1，促進了膽汁酸的合成。據(jù)報道，F(xiàn)XR參與調(diào)控磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖-6-磷酸酶(G-6-Pase)和果糖-1，6-二磷酸酶(FBP)等合成葡萄糖的基因，研究發(fā)現(xiàn)激活FXR后可以誘導(dǎo)PEPCK的表達，增加葡萄糖的輸出［2］。通過膽酸干預(yù)后的野生型小鼠，降低PPAR-1α、PEPCK和G-6-Pase表達，增強糖異生作用，降低機體血糖，而缺失FXR或SHP的小鼠無上述表現(xiàn)，提示膽汁酸可能是通過FXR-SHP軸參與糖代謝。

膽汁酸也可以是通過激活TGR5參與糖代謝。在胃腸道中，通過膽汁酸激活TGR5后，可保護腸黏膜屏障功能，減少炎癥的發(fā)生，促進腸道L細胞分泌胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)。用餐后，GLP-1通過激活GLP-1受體(GLP-1R)刺激胰島β細胞分泌胰島素，從而改善胰島素抵抗。GLP-1R主要定位于胰島的β細胞中，但其在α細胞和D細胞中也有表達，GLP-1R的活化抑制胰島α細胞分泌胰高血糖素，也可以增加D細胞的生長抑素分泌，從而減少肝臟中葡萄糖的內(nèi)源性產(chǎn)生［3］。

2.膽汁酸與脂代謝

膽汁酸可通過不同的機制調(diào)節(jié)三酰甘油的代謝，包括膽汁酸介導(dǎo)的FXR的活化和TGR5的調(diào)節(jié)作用。FXR通過SHP抑制甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白1c(Srebp-1c)及其靶基因乙酰輔酶A合成酶(AceCs)、蘋果酸酶(ME)和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1(Scd-1)的表達，從而減少肝臟三酰甘油合成，促進其清除[4]。這一發(fā)現(xiàn)與報道高脂喂養(yǎng)FXR缺失小鼠的結(jié)果一致，其三酰甘油和極低密度脂蛋白（VLDL）的水平顯著高于對照組。膽汁酸可能還通過介導(dǎo)TGR5來調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝。據(jù)報道，TGR5敲除的小鼠在高脂喂養(yǎng)8個周后，肝臟三酰甘油水平明顯升高并導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)生，而給予TGR5激動劑6α-乙基-23(S)-甲基膽酸(INT-777)后能顯著降低三酰甘油水平［5］。這些都表明膽汁酸具有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。

3.膽汁酸與能量代謝

膽汁酸作為信號分子參與代謝和能量平衡的調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，給予膽汁酸可預(yù)防和逆轉(zhuǎn)小鼠高脂飲食引起的肥胖。小鼠棕脂肪細胞和人類骨骼肌細胞經(jīng)膽汁酸處理后，發(fā)現(xiàn)碘甲腺原氨酸脫碘酶Ⅱ(DIO2)活性增加，氧氣消耗增多；在分子水平上，膽汁酸激活TGR5誘導(dǎo)DIO2的表達，DIO2可以使甲狀腺素(T4)脫碘轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿鼜姷娜饧谞钕僭彼?T3)，促進能量消耗[6]。既往研究同樣表明，TGR5結(jié)合膽汁酸后釋放腺苷酸環(huán)化酶Gα蛋白，使環(huán)磷酸腺苷含量升高，進而激活蛋白激酶A，從而顯著降低高脂飲食小鼠的體重。說明，TGR5主要是通過增加能量消耗對體重產(chǎn)生影響，而并不是通過減少熱量的攝取。

4.總結(jié)與展望

近年來，對膽汁酸合成、轉(zhuǎn)運與代謝方面的研究在不斷深入，極大地促進了我們對膽汁酸的合成，肝病的發(fā)病機制以及代謝綜合征的認識。目前，以高血壓、脂肪肝、糖尿病為主要臨床表現(xiàn)的代謝綜合征已成為一種世界公認的亟待解決的慢性病和公共衛(wèi)生問題。膽汁酸及其多種靶點受體可能成為治療代謝相關(guān)性疾病的新方向。