養(yǎng)心氏片在中西醫(yī)結(jié)合心臟康復(fù)中應(yīng)用的中國專家共識

心臟康復(fù)通過多方面、多學(xué)科合作，采取綜合干預(yù)手段，改變患者不良生活方式，幫助患者培養(yǎng)并保持健康行為從而控制心血管疾病的多種危險因素，以此限制疾病對患者心理和生理的影響，延緩或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化進展，降低心血管疾病發(fā)病率及病死率，提高患者的生存和生活質(zhì)量[1-5]。臨床上將心臟康復(fù)分為3期，包括院內(nèi)康復(fù)期、院外早期康復(fù)期和院外長期康復(fù)期[5-6]。不同康復(fù)時期，康復(fù)治療目標(biāo)不同，用藥管理也需隨之調(diào)整。在心臟康復(fù)藥物處方的管理應(yīng)遵循的原則中，建議給予規(guī)范化藥物處方同時要關(guān)注藥物對運動耐量的影響[7]。近年來，養(yǎng)心氏片在組方藥理學(xué)研究、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究以及臨床研究方面都積累了較多提高運動耐量的醫(yī)學(xué)依據(jù)，同時養(yǎng)心氏片臨床應(yīng)用安全性高，不良反應(yīng)少，能夠多環(huán)節(jié)、多靶點綜合調(diào)節(jié)，可作為提高運動耐量藥物的新選擇。此外，2014年美國心臟病學(xué)會把抑郁作為影響急性冠脈綜合征預(yù)后的一個重要危險因素[8]?！肮谛牟】祻?fù)與二級預(yù)防中國專家共識”指出：注重患者心臟功能康復(fù)的同時要關(guān)注心理健康[3]。2017年，中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病專業(yè)委員會雙心學(xué)組相關(guān)專家制定的《雙心疾病中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識》推薦：養(yǎng)心氏片可用于治療氣虛兼見血瘀證的雙心疾病[9-10]。

1 養(yǎng)心氏片與“養(yǎng)心理論”

養(yǎng)心氏片源于山東中醫(yī)藥大學(xué)著名老中醫(yī)周次清教授的臨床經(jīng)驗方，由人參、黃芪、山楂、丹參、醋延胡索、黨參、葛根、靈芝、當(dāng)歸、淫羊藿、地黃、黃連、炙甘草13味藥物組成[11]。方中以補益心脾、氣血雙調(diào)的人參、黃芪為君藥。黨參、靈芝、葛根、當(dāng)歸四藥相配，輔助君藥增強健脾益氣；丹參、延胡索、山楂三藥輔助君藥增強活血祛瘀化濁，七味藥共為臣藥。淫羊藿、地黃溫腎陽，滋腎陰，養(yǎng)血通脈；黃連清熱瀉火，交通心腎，三味藥共為佐藥；甘草為使藥，益氣通脈，養(yǎng)心安神。養(yǎng)心氏片組方圍繞著心主血、心主脈、心藏神的生理功能，體現(xiàn)了治療“氣虛血瘀、心脈瘀阻、心失所養(yǎng)所致的胸痹心痛”的組方特色，是治療冠心病心絞痛的代表中成藥制劑[12]。

在陳可冀院士指導(dǎo)下，并在中醫(yī)理論和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)基礎(chǔ)上，由高學(xué)敏教授、張聰博士等總結(jié)撰寫形成“養(yǎng)心理論”，提煉出治療胸痹心痛“以補為養(yǎng)，以通為養(yǎng)，以安為養(yǎng)”的學(xué)術(shù)思想，為中西醫(yī)結(jié)合防治心血管病提供了一種新的思路。 養(yǎng)心理論包含了三種學(xué)術(shù)內(nèi)涵：①“補氣養(yǎng)血，益陰溫陽，以補為養(yǎng)，治病求本”，通過補益心氣，補益心血，補益心陰，補益心陽，達到推動血行，暢通血行，滑利血行，鼓動血行之功，以達到治病求本的目的[10-12]；②“祛瘀化濁，行氣止痛，以通為養(yǎng)，標(biāo)本兼顧”，通過祛瘀化濁，行氣止痛以緩解胸痹心痛，同時活血化瘀，化濁降脂，通脈養(yǎng)心，以達到標(biāo)本兼顧的目的[10-12]；③“調(diào)補心脾，交通心腎，疏肝解郁，以安為養(yǎng)”，通過調(diào)補心脾，交通心腎，疏肝解郁，安神定悸，使心神得養(yǎng)，身心同治，以達到形神并調(diào)的目的[10-12]。

2 養(yǎng)心氏片藥理學(xué)研究

2.1 促進血管新生 有研究將急性心肌梗死Wistar大鼠模型分為高、中、低劑量的養(yǎng)心氏片組、生理鹽水對照組和瑞舒伐他汀組，4周后觀察HE染色心肌組織病理學(xué)改變和檢測缺血區(qū)心肌組織血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白表達情況，結(jié)果顯示：各劑量養(yǎng)心氏片具有明顯的促進VEGF蛋白表達，促進缺血區(qū)心肌血管生成作用，且與其劑量高低呈正相關(guān)。結(jié)果提示養(yǎng)心氏片有促進血管新生作用，其機制主要是促進VEGF的表達[13]。

2.2 保護血管內(nèi)皮 在動物模型試驗中發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片含藥血清對缺氧內(nèi)皮細胞具有一定的保護作用，表現(xiàn)為養(yǎng)心氏片含藥血清可抑制缺氧內(nèi)皮細胞生成丙二醛(MDA)、血栓素A2(TXA2)、VEGF及內(nèi)皮素；提高缺氧內(nèi)皮細胞超氧化物歧化酶(SOD)的活力；促進前列環(huán)素(PGI2)、一氧化氮(NO)和內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的合成[12]。另有研究提示養(yǎng)心氏片對氮自由基、羥自由基和氮氧自由基都有明顯的清除作用[12]。

2.3 改善血液流變性 養(yǎng)心氏片對血液流變性影響的研究顯示：高劑量養(yǎng)心氏片組對紅細胞比容和血漿黏度有明顯改善作用(P<0.01)，結(jié)果提示養(yǎng)心氏片可通過調(diào)節(jié)模型大鼠紅細胞比容和血漿黏度來改善其血液流變性[12]。另有藥理研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片具有血管舒張，抗血栓活性，降低血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和游離脂肪酸(NEFA)的含量，升高血清高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)等作用，從而達到改善血液流變性目的[12]。

2.4 保護心肌作用 養(yǎng)心氏片能夠明顯降低氣虛血瘀證慢性心肌缺血模型大鼠的肌酸激酶(CK)、乳酸脫氫酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量，升高SOD，改善動物模型的心肌缺血，縮小心肌梗死面積，保護心肌缺血損傷[14-15]。高劑量養(yǎng)心氏片能顯著縮小冠狀動脈結(jié)扎法構(gòu)建慢性缺血性心力衰竭大鼠模型及急性心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死模型的心肌梗死面積，改善心肌細胞水腫程度，減少炎癥細胞浸潤，結(jié)果提示養(yǎng)心氏片能明顯預(yù)防和治療慢性缺血性心力衰竭、急性心肌缺血再灌注損傷[16]。

2.5 改善心肌能量代謝 2018年，Journal of Ethnopharmacology雜志報道了養(yǎng)心氏片抗缺血再灌注損傷代謝組學(xué)研究：養(yǎng)心氏片可以通過回調(diào)再灌注損傷大鼠部分能量代謝生物標(biāo)志物發(fā)揮保護心肌作用，生物標(biāo)志物涉及氧化應(yīng)激、能量代謝、脂肪酸代謝、氨基酸代謝等；養(yǎng)心氏片抗心肌缺血/再灌注損傷(I/R)的作用機制包括：提高清除自由基和活性氧在體內(nèi)的能力；通過加速細胞內(nèi)肉堿轉(zhuǎn)運加快脂肪酸氧化提供能量；通過減輕心肌神經(jīng)酰胺以減少心肌細胞凋亡[17]。

目前，養(yǎng)心氏片改善慢性缺血性心力衰竭大鼠心肌能量代謝的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究正在開展，研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片能夠增強心肌細胞能量代謝，抑制心肌細胞凋亡，以減輕缺血性心力衰竭的程度。其內(nèi)在機制可能是養(yǎng)心氏片能夠通過激活PI3K-mTOR和AMPK/PGC-1α信號通路來改善心肌細胞的能量代謝，降低耗氧量，抑制心肌細胞凋亡。

2.6 抗抑郁作用 養(yǎng)心氏片抗抑郁蛋白組學(xué)研究顯示：利用相對和絕對定量同位素標(biāo)記技術(shù)(ITRAQ)蛋白質(zhì)組學(xué)方法研究養(yǎng)心氏片對血管性抑郁小鼠(VD)海馬組織蛋白質(zhì)表達的影響，對一些差異蛋白整合分析發(fā)現(xiàn)，潛在生物標(biāo)志物主要涉及氨基酸的生物合成(biosynthesis of amino acids)、鈣信號通路(calciumsignaling pathway)、GABA 能突觸傳遞(GABA ergic synapse)、膽堿能突觸傳遞(cholinergic synapse)、神經(jīng)營養(yǎng)因子信號通路(neurotrophin signaling pathway)等。研究表明：養(yǎng)心氏片主要是通過影響神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)、神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞和釋放、神經(jīng)可塑性、氨基酸及能量代謝等過程來達到抗抑郁作用[18]。

2017年，養(yǎng)心氏片抗抑郁代謝組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，養(yǎng)心氏片能夠全面抑制血管性抑郁，主要機制是通過調(diào)節(jié)氨基酸、三羧酸循環(huán)和磷酸甘油酯代謝來實現(xiàn)[19]。另有藥理研究顯示：養(yǎng)心氏片能升高血清和海馬中的5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NA)、多巴胺(DA)水平，降低腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6 (IL-6)、白細胞介素 1β(IL-1β)水平，能夠改善和緩解慢性不可預(yù)知刺激抑郁、缺血再灌注誘導(dǎo)的血管性抑郁癥狀，其作用效果與氟西汀等效[20]。

3 養(yǎng)心氏片臨床研究

養(yǎng)心氏片Ⅱ期臨床研究對養(yǎng)心氏片治療的312例冠心病患者與復(fù)方丹參片治療的95例患者進行隨機雙盲對照試驗，結(jié)果顯示：養(yǎng)心氏片治療心絞痛總有效率為98.72%，心電圖改善總有效率為67.31%；復(fù)方丹參片治療心絞痛總有效率為88.42%，心電圖改善總有效率為58.95%。結(jié)果提示養(yǎng)心氏片治療冠心病的療效優(yōu)于復(fù)方丹參片，且養(yǎng)心氏片具有降血脂、血糖，改善血液黏度、心功能，提高免疫球蛋白的作用，無明顯毒副作用及不良反應(yīng)，對肝腎無損傷。

養(yǎng)心氏片Ⅲ期臨床研究觀察養(yǎng)心氏片治療胸痹(冠心病心絞痛)患者324例，結(jié)果顯示：治療胸痹顯效率為52.47%，總有效率為92.28%；治療心絞痛顯效率為51.85%，總有效率為91.67%；改善心電圖顯效率為20.99%，總有效率為70.66%。試驗過程中除6例出現(xiàn)口干不適外，未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)。

一項納入14項隨機對照試驗(RCT)且納入1 517例患者的Meta分析中，對照組給予冠心病心絞痛常規(guī)藥物治療(阿司匹林、他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、復(fù)方丹參相關(guān)制劑等)，治療組在此基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心氏片。結(jié)果顯示：治療組在治療冠心病心絞痛以及心電圖療效方面明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。通過整個薈萃分析顯示，養(yǎng)心氏片單用可改善心絞痛癥狀及心電圖，與常規(guī)治療藥物聯(lián)用能進一步提高臨床療效[21]。

3.1 提高運動耐量

3.1.1 提高穩(wěn)定性冠心病患者運動耐量 一項RCT共納入老年冠心病合并2型糖尿病患者110例，對照組(55例)給予阿司匹林腸溶片、美托洛爾緩釋片、纈沙坦、阿托伐他汀鈣片聯(lián)合二甲雙胍、阿卡波糖等常規(guī)治療藥物。治療組(55例)在對照組基礎(chǔ)上加用養(yǎng)心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，療程12周。結(jié)果顯示：治療組6 min步行距離增加(222.3±10.3)m，對照組6 min步行距離增加(118.2±6.7)m，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[22]，研究提示治療組相當(dāng)于提升運動耐量1.46 METs。

另一項RCT探討了養(yǎng)心氏片對冠狀動脈多支病變心絞痛的臨床療效，對照組口服單硝酸異山梨酯片、阿司匹林和舒瑞伐他汀鈣片，治療組在此基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心氏片每日3次，每次3片(每片0.6 g)，觀察12周，結(jié)果顯示：治療組 6 min步行距離為(526±57)m，高于對照組的(481±52)m，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果提示養(yǎng)心氏片聯(lián)合西藥治療能夠提升6 min步行距離[23]。

一項隨機、對照、雙盲研究探討?zhàn)B心氏片治療穩(wěn)定型冠心病心絞痛的臨床療效，對照組(30例)給予基礎(chǔ)治療和養(yǎng)心氏片模擬劑；試驗組(30例)給予基礎(chǔ)治療和養(yǎng)心氏片，結(jié)果提示養(yǎng)心氏片能延長患者運動平板的總運動時間，增加運動耐量[24]。

3.1.2 提高慢性心力衰竭患者運動耐量 一項納入14項RCT包含1 404例慢性心力衰竭患者的Meta分析，干預(yù)措施：對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在此基礎(chǔ)上口服養(yǎng)心氏片，每次3～4片(每片0.6 g)，每日3次。結(jié)果顯示：治療組6 min步行距離優(yōu)于對照組，平均差(MD)=47.21，95%CI為(37.45，56.97)，P<0.000 01，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[25]。

一項納入11項RCT的Meta分析，干預(yù)措施：治療組給予心力衰竭常規(guī)藥物治療(包括β受體阻斷劑、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、洋地黃等)，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服養(yǎng)心氏片，每次3～4片(每片0.6 g)，每日3次。結(jié)果顯示：治療組6 min步行距離優(yōu)于對照組，加權(quán)均方差(WMD)=46.39，95%CI(37.28，55.50)，Z值=9.98，P<0.001，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[26]。

一項納入6項研究559例患者的養(yǎng)心氏片治療心力衰竭療效的Meta分析中，對照組使用常規(guī)治療心力衰竭藥物(血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑、利尿劑、硝酸酯類)，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合養(yǎng)心氏片，結(jié)果顯示：養(yǎng)心氏片可明顯提高心力衰竭患者6 min步行距離[WMD=49.97，95%CI(33.22，66.71)，P<0.000 01][27]。在養(yǎng)心氏片聯(lián)合西藥提高心力衰竭患者運動耐量的研究中[28-32]，患者運動耐量最高能夠提高1.1 METs。

3.2 雙心管理

3.2.1 抗抑郁 一項養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛伴抑郁癥的臨床研究共納入90例患者，隨機分為對照組(45例)和治療組(45例)，療程12周。對照組給予西藥常規(guī)治療(阿司匹林、琥珀酸美托洛爾緩釋片、舒瑞伐他汀鈣片、單硝酸異山梨酯片、氟西汀)，治療組加服養(yǎng)心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，療程為12周，結(jié)果顯示：治療組漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評分為(6.5±1.7)分，低于對照組的(10.7±1.9)分，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與常規(guī)西藥治療冠心病心絞痛伴抑郁癥的療效相比，加服養(yǎng)心氏片療效更加顯著[33]。

3.2.2 抗焦慮 養(yǎng)心氏片治療冠心病介入術(shù)后胸痛伴焦慮效果研究共納入患者82例，隨機分為對照組和養(yǎng)心氏片組，每組41例，對照組給予冠心病介入術(shù)后常規(guī)治療(阿司匹林、氯吡格雷、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、β受體阻滯劑、他汀類降脂藥)，養(yǎng)心氏片組在此基礎(chǔ)上口服養(yǎng)心氏片，每次1.2 g(2片)，每天3次。結(jié)果提示養(yǎng)心氏片能夠改善患者焦慮程度，改善患者胸痛、胸悶癥狀[34]。另有一項養(yǎng)心氏片治療冠心病心絞痛伴焦慮癥的研究：對照組給予西藥常規(guī)治療(阿司匹林、琥珀酸美托洛爾緩釋片、舒瑞伐他汀鈣片、單硝酸異山梨酯片、氟西汀)，治療組加服養(yǎng)心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，療程12周，結(jié)果顯示：在預(yù)防心血管事件及改善漢密爾頓焦慮量表評分方面，治療組與對照組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)[35]。

3.2.3 改善睡眠 一項養(yǎng)心氏片治療氣虛血瘀型冠心病經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)后心絞痛的臨床研究，共納入100例患者，隨機分為對照組和治療組，各50例，對照組給予常規(guī)基礎(chǔ)藥物(口服單硝酸異山梨酯片、阿司匹林和舒瑞伐他汀鈣片，根據(jù)血壓、心率情況口服血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及β受體阻滯劑)，治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心氏片，每日3次，每次4片(每片0.6 g)，觀察4周。結(jié)果顯示：對照組顯效率為64%，治療組有效率為78%，治療組中醫(yī)證候積分、睡眠質(zhì)量較對照組改善明顯(P<0.05)，研究提示養(yǎng)心氏片能有效改善氣虛血瘀型冠心病 PCI 術(shù)后患者的中醫(yī)證候積分，提高患者的睡眠質(zhì)量[36]。

養(yǎng)心氏片對缺血性心肌病合并失眠的臨床研究納入患者80例，隨機分為對照組和治療組，每組40例，對照組采用常規(guī)治療(包括強心、利尿、擴血管等藥物)，治療組在對照組基礎(chǔ)上口服養(yǎng)心氏片，每次3片(每片0.6 g)，每日3次，觀察8周，結(jié)果提示與對照組相比，患者睡眠時間明顯延長(P<0.05)[37]。

養(yǎng)心氏片聯(lián)合針刺治療冠心病失眠患者的臨床研究納入80例患者，對照組(40例)在常規(guī)冠心病治療(口服抗血小板聚集藥物、硝酸酯類藥物、他汀類藥物等)基礎(chǔ)上口服酒石酸唑吡坦片(思諾思)，治療組(40例)在常規(guī)冠心病治療基礎(chǔ)上加用針刺配合養(yǎng)心氏片治療，每次3片(每片0.6 g)，每日3次，觀察4周，結(jié)果提示養(yǎng)心氏片主要優(yōu)勢是改善睡眠質(zhì)量、睡眠效率、睡眠時間等[38]。

3.3 養(yǎng)心氏片安全性研究 養(yǎng)心氏片多中心安全性評價研究共納入3 002例患者，采用藥物源性、多中心、回顧性、非對照臨床試驗，結(jié)果顯示：5例發(fā)生不良事件，主要為胃腸道(包括口干、胃部燒灼)、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)(包括陣發(fā)性頭痛和心悸)，不良事件發(fā)生率為0.17%，臨床應(yīng)用安全性較高[39]。

一項納入1 404例患者的Meta分析顯示：養(yǎng)心氏片治療慢性心力衰竭中，其不良反應(yīng)均可耐受[25]。另一項納入857例患者的Meta分析顯示：聯(lián)合養(yǎng)心氏片治療心律失常與單用常規(guī)抗心律失常西藥相比，副作用相對更小，安全性更高[40]。

4 養(yǎng)心氏片在心臟康復(fù)的臨床應(yīng)用建議

4.1 應(yīng)用范圍 推薦以下情況應(yīng)用養(yǎng)心氏片：①用于氣虛血瘀所致的胸痹，癥見心悸氣短、胸悶、心前區(qū)刺痛；冠心病心絞痛見上述癥候者。②用于心臟康復(fù)的不同人群：穩(wěn)定性冠心病包括穩(wěn)定性心絞痛、血運重建(PCI/CABG)術(shù)后、陳舊性心肌梗死患者；慢性心力衰竭患者；非阻塞性冠脈疾病患者。③用于心血管病患者的心理管理：改善心血管疾病合并抑郁狀態(tài)；改善心血管疾病合并焦慮狀態(tài)；改善心血管疾病相關(guān)失眠癥狀。④冠心病心絞痛患者標(biāo)準(zhǔn)化治療基礎(chǔ)上作為心臟康復(fù)二級預(yù)防的聯(lián)合用藥。

4.2 使用方法

4.2.1 常規(guī)應(yīng)用 每次2～3片(國藥準(zhǔn)字Z37021102，每片0.6 g)，每日3次；口服4～6片(國藥準(zhǔn)字Z37021103，每片0.3 g)，每日3次。

4.2.2 最大劑量 養(yǎng)心氏片最大劑量可每次服用4片(每片0.6 g)/6片(每片0.3 g)，每日3次。

4.2.3 長期使用 用藥12個月后，繼續(xù)服用可每半年進行肝功能、腎功能、心電圖檢測，若無異常，可繼續(xù)長期使用。

4.3 注意事項 ①孕婦禁用；②服藥后出現(xiàn)口干，可減量服用；③出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，如胃部燒灼、惡心、腹脹等，建議飯后30 min后服用；可服用胃黏膜保護劑；嚴(yán)重時建議停藥；④出現(xiàn)皮疹等不適時，建議停藥，可服用抗過敏類藥物；⑤出現(xiàn)陣發(fā)性頭痛、心悸，建議停藥，并密切觀察病情變化，予以積極處理。

5 結(jié) 語

養(yǎng)心氏片是我國具有獨立知識產(chǎn)權(quán)的心血管治療藥物，上市以來的臨床證據(jù)表明：養(yǎng)心氏片在心臟康復(fù)過程中提高運動耐量、雙心管理等方面具有良好的作用，且安全性好，不良反應(yīng)輕微，可以作為心臟康復(fù)領(lǐng)域臨床應(yīng)用的新選擇。隨著后期更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的獲取，本共識亦將同步更新。