辛伐他汀過(guò)敏病人的替代治療研究

藥物過(guò)敏也叫藥物變態(tài)反應(yīng)，是因用藥引起的過(guò)敏反應(yīng)。許多半合成藥物作為過(guò)敏原具有較強(qiáng)的致敏性，導(dǎo)致過(guò)敏的發(fā)生率增加。藥物過(guò)敏已成為當(dāng)今疾病治療過(guò)程中的一個(gè)突出問(wèn)題。免疫介導(dǎo)的藥物超敏反應(yīng)，其機(jī)制較為復(fù)雜，分為IgE介導(dǎo)或非IgE介導(dǎo)。主要通過(guò)藥物原形或代謝產(chǎn)物與載體蛋白結(jié)合激活免疫應(yīng)答，或藥物直接與T細(xì)胞抗原受體結(jié)合激活CD4+T、CD8+T細(xì)胞等途徑引起體內(nèi)免疫應(yīng)答。藥物被免疫系統(tǒng)識(shí)別后可引發(fā)Ⅰ～Ⅳ型超敏反應(yīng)[1]。他汀類藥物過(guò)敏機(jī)制尚不清楚，有部分過(guò)敏病人被檢測(cè)出IgE抗體。藥物刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE，說(shuō)明機(jī)體可能對(duì)該類藥物發(fā)生Ⅰ型超敏反應(yīng)[2]。

他汀類藥物一般分為半合成與全合成兩類，例如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀是植物提取物為原料的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的半合成藥物，阿托伐他汀、氟伐他汀等為全合成藥物，由于原料藥制作工藝上存在差別[3]，過(guò)敏機(jī)制上也可能存在差異。

辛伐他汀來(lái)源為在植物提取物的基礎(chǔ)上進(jìn)行半合成，分子量較大(大于1 000 Da)[1]，基團(tuán)較多，具備作為抗原引起免疫應(yīng)答滿足的條件(具有抗原性及免疫原性)。從生產(chǎn)工藝上來(lái)說(shuō)其原料藥的合成有兩種方法：化學(xué)合成法與生物合成法，無(wú)論哪種方法均以植物中提取的洛伐他汀作為主要原料[4]，在其基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造[5]，因此辛伐他汀與洛伐他汀發(fā)生交叉過(guò)敏的可能性非常大，目前辛伐他汀與洛伐他汀一樣，引起抗原抗體反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)基團(tuán)尚不清楚。

辛伐他汀在臨床常見的不良反應(yīng)主要為肝臟毒性，涉及泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，具體癥狀如惡心嘔吐、過(guò)敏、腹痛、便秘、血小板減少、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒等[6]，臨床上，過(guò)敏反應(yīng)屬于辛伐他汀主要的不良反應(yīng)之一，其出現(xiàn)的概率低于肝臟毒性及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)毒性[7-8]，從藥物過(guò)敏分類來(lái)說(shuō)辛伐他汀屬于藥物不良反應(yīng)中B型不良反應(yīng)，是免疫學(xué)機(jī)制介導(dǎo)的、非劑量依賴的、不可預(yù)測(cè)的藥物不良反應(yīng)。而肝臟毒性及神經(jīng)肌肉系統(tǒng)毒性與其使用劑量有關(guān)系(屬于A型不良反應(yīng))[8]，這種不良反應(yīng)往往是由于藥物之間影響肝酶活性而產(chǎn)生的，可以可通過(guò)減少藥物使用劑量而耐受。而過(guò)敏反應(yīng)與其使用劑量無(wú)關(guān)，但出現(xiàn)后藥物選擇受限，如不進(jìn)行干預(yù)治療(例如動(dòng)脈粥樣硬化及改善預(yù)后病人)[9]，心血管疾病病人無(wú)法使用該類藥物進(jìn)行預(yù)防治療，疾病并發(fā)癥出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)則會(huì)增加。

他汀類藥物的作用機(jī)制均為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑通過(guò)抑制膽固醇合成的限速酶，減少膽固醇的合成，臨床上廣泛應(yīng)用于高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的治療[10]。當(dāng)病人使用辛伐他汀出現(xiàn)過(guò)敏時(shí)(輔料過(guò)敏除外)，能否繼續(xù)使用他汀類藥物進(jìn)行治療，能否使用其他不同類別的他汀類藥物進(jìn)行治療，例如全合成的他汀類藥物(如阿托伐他汀)替代，因此，本研究旨在探討辛伐他汀過(guò)敏病人的替代治療方法?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年—2018年我院出現(xiàn)他汀類過(guò)敏病人共18例，其中辛伐他汀過(guò)敏11例(61.1%)，阿托伐他汀過(guò)敏4例(22.2%)，瑞舒伐他汀過(guò)敏2例(11.1%)，普伐他汀過(guò)敏1例(5.6%)。

1.2 研究方法 辛伐他汀過(guò)敏病人，急查血常規(guī)、肝功能、血脂，之后停用辛伐他汀，在抗過(guò)敏治療后改用阿托伐他汀治療，并同時(shí)復(fù)查病人血常規(guī)、肝功能、血脂。觀察病人停用抗過(guò)敏藥后改用阿托伐他汀是否再次出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)。以下癥狀均考慮為過(guò)敏：①面部水腫或發(fā)生全身水腫，涉及面部、軀干、下肢等多個(gè)部位；②出現(xiàn)小米粒大小相互不融合的丘疹和伴痛癢的斑丘疹或相互融合成片的皮疹。如再次出現(xiàn)過(guò)敏則停用阿托伐他汀，給予地塞米松20 mg/d，維生素C 5 g/d靜脈輸注，輸液量1 500 mL/d。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0軟件通過(guò)Pearson相關(guān)系數(shù)檢驗(yàn)方法對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié) 果

11例辛伐他汀過(guò)敏病人將其替換為阿托伐他汀后，10例未再出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，1例(9.09%)出現(xiàn)皮疹，此例病人對(duì)其他很多藥物都出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，懷疑其對(duì)該藥物中的某種輔料成分過(guò)敏，因而出現(xiàn)對(duì)多數(shù)口服藥物過(guò)敏的現(xiàn)象。阿托伐他汀治療與使用辛伐他汀治療病人嗜堿性粒細(xì)胞、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、低密度脂蛋白比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于檢驗(yàn)結(jié)果在過(guò)敏前后短暫的時(shí)間里變化并不是特別明顯。因此，辛伐他汀過(guò)敏病人可以使用阿托伐他汀替代治療。詳見表1。

表1 更換藥物治療前后嗜堿性粒細(xì)胞、ALT低密度脂蛋白變化(±s)

3 討 論

辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀均由真菌提取，經(jīng)結(jié)構(gòu)改造所得，結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜[11]，不排除出現(xiàn)交叉過(guò)敏可能，阿托伐他汀、氟伐他汀類藥物為全合成藥物，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上考慮，與這幾種藥物出現(xiàn)交叉過(guò)敏的可能性低。因此在臨床上對(duì)于辛伐他汀出現(xiàn)過(guò)敏病人進(jìn)行干預(yù)，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)交叉過(guò)敏現(xiàn)象，這為臨床治療提供一種替代方案，為這一類病人換藥治療提供思路，但并不能排除一些對(duì)該類藥物輔料過(guò)敏病人可能出現(xiàn)的藥物類過(guò)敏反應(yīng)[12]。關(guān)于辛伐他汀過(guò)敏[13-14]病人能否使用洛伐他汀治療，尚無(wú)接觸過(guò)如此治療的病人，因此無(wú)法進(jìn)行相關(guān)研究，無(wú)法判斷致其過(guò)敏基團(tuán)處于洛伐他汀與辛伐他汀的公共化學(xué)部位，還是僅僅存在于辛伐他汀結(jié)構(gòu)上，需要進(jìn)行更深入的研究。關(guān)于阿托伐他汀過(guò)敏病人能否替換為辛伐他汀，并無(wú)相關(guān)研究，在臨床上見過(guò)1例如此治療的病人，亦未出現(xiàn)交叉過(guò)敏現(xiàn)象。由于病人樣本量太少，仍需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。