多維度綜合評(píng)估新型抗癲癇藥物對(duì)癲癇病人認(rèn)知功能的影響

認(rèn)知是對(duì)事物知曉和認(rèn)識(shí)的過程，是人類特有的大腦功能，是大腦的高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)。認(rèn)知功能減退常見表現(xiàn)為認(rèn)知速度減慢、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、短時(shí)記憶容量減少，如記憶喪失、危險(xiǎn)行為、情感缺失、睡眠障礙、自理困難等?？拱d癇藥物(antiepilcptic drugs，AEDs)藥理作用機(jī)制是減少或抑制中樞系統(tǒng)大腦神經(jīng)元異常放電，以減少或控制癲癇發(fā)作；同樣對(duì)病變部位神經(jīng)元的興奮性和維持正常認(rèn)知功能神經(jīng)元的興奮性有同樣的降低作用，理論上會(huì)導(dǎo)致一定程度上的認(rèn)知損害。

AEDs影響認(rèn)知功能主要集中在認(rèn)知速度減慢、反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)、短時(shí)記憶容量減少[1]。AEDs按照機(jī)制和上市時(shí)間分為傳統(tǒng)抗癲癇藥物及新型抗癲癇藥物兩種。傳統(tǒng)抗癲癇藥物以苯巴比妥、苯妥英為代表，因使用時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)神經(jīng)發(fā)育和認(rèn)知損傷已被關(guān)注[2]。新型抗癲癇藥物因上市時(shí)間不長(zhǎng)，臨床病例不多，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)損害的系統(tǒng)報(bào)道不多。盡管目前多數(shù)服用新型癲癇藥物病人的智力在正常范圍內(nèi)，但作為整體與同齡和受同等教育的人群相比常有認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)；具體影響到何種程度，卻缺少具體量化統(tǒng)計(jì)研究報(bào)道。本研究對(duì)目前常用的新型一線抗癲病藥物(包括丙戊酸鈉、奧卡西平、拉莫三嗪及左乙拉西坦)，進(jìn)行為期1年的韋氏智力、背景腦電頻段功率及P300等指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)跟蹤及相關(guān)數(shù)據(jù)的觀察統(tǒng)計(jì)，進(jìn)一步了解上述藥物在新診斷癲病病人單藥治療中的綜合效果，為從事相關(guān)專業(yè)的臨床工作人員及廣大病人提供用藥的參考。多維度綜合評(píng)估新型抗癲癇藥物對(duì)癲癇病人認(rèn)知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年1月在我院門診和病房初診的279例癲癇病人，納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2009年國(guó)際抗癲病聯(lián)盟關(guān)于癲病和癲癇綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；首次確診但未服用抗癲癇病藥物的病人；年發(fā)作頻率大于2 次；病人同意長(zhǎng)期隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非癲癇病性發(fā)作，如假性發(fā)作；②頭顱CT或MR提示有進(jìn)行性腦部器質(zhì)性疾病，如炎癥、腫瘤、變性疾病者；③有嚴(yán)重心、肺、肝、腎、血液系統(tǒng)疾病者；④正在妊娠或研究中可能妊娠者。入組100例新診斷癲病病人，年齡12～60(30.4±16.3)歲；其中男48例，女52例；德巴金(注射用丙戊酸鈉)22例，奧卡西平29例，拉莫三嗪32例，左乙拉西坦17例，根據(jù)服用藥物不同分為德巴金組、奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組。各組病人在年齡、性別、病程和發(fā)作頻率等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 本課題對(duì)新診斷病人以單藥治療為原則，按照國(guó)際抗癲病聯(lián)盟發(fā)作類型選用抗癲病藥物，根據(jù)每例病人個(gè)體差異如年齡、經(jīng)濟(jì)條件等因素做出適當(dāng)調(diào)整。所有病人均需要在研究期內(nèi)完全控制發(fā)作，排除因發(fā)作控制不佳導(dǎo)致對(duì)認(rèn)知功能的影響；如果單藥治療控制不佳，改用其他藥物或添加其他藥物則不再入組。所有病人在我院功能神經(jīng)科進(jìn)行1年以上隨訪，病人的一般資料、用藥類型、劑量、腦電圖數(shù)據(jù)、韋氏智力測(cè)試數(shù)據(jù)及P300等相關(guān)數(shù)據(jù)均準(zhǔn)確記錄；腦電圖頻率量化采用頻率功率百分比，即采用背景腦電圖中α、β及δ頻段功率百分比。

2 結(jié) 果

2.1 腦電頻段功率變化 德巴金組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、1年腦電慢波頻段(θ+δ)功率百分比較治療前增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后腦電慢波頻段功率百分比比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1、表2。

表1 不同抗癲病藥物對(duì)腦電圖各頻段功率的影響(±s) %

表2 各組治療后各時(shí)間段腦電圖頻段分別與治療前比較的統(tǒng)計(jì)值

2.2 P300變化 德巴金組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、1年P(guān)300潛伏期較治療前明顯延長(zhǎng)(P<0.05)，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后P300潛伏期比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3、表4。

表3 不同抗癲病藥物對(duì)P300的影響比較(±s)

表4 各組治療后各時(shí)間段P300分別與治療前比較的統(tǒng)計(jì)值

2.3 韋氏智力變化 德巴金組治療后1個(gè)月、6個(gè)月、1年韋氏智力量表評(píng)分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，考慮德巴金對(duì)認(rèn)知功能影響較大，奧卡西平組、拉莫三嗪組、左乙拉西坦組治療前后韋氏智力量表評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表5、表6。

表5 不同抗癲病藥物對(duì)韋氏智力量表的影響(±s) 分

表6 韋氏量表治療后各時(shí)間段分別與治療前比較的統(tǒng)計(jì)結(jié)果

3 討 論

癲癇病人認(rèn)知功能損傷已獲得較多關(guān)注，理想的抗癲癇藥物應(yīng)可降低神經(jīng)元異常放電，避免對(duì)正常腦功能及活動(dòng)認(rèn)知的影響。韋氏成人(兒童)智力量表具有分類清楚、操作方便、臨床依從性好等優(yōu)點(diǎn)，是反映大腦認(rèn)知功能的客觀診斷。目前的研究和臨床觀察證實(shí)部分抗癲癇藥對(duì)病人認(rèn)知功能有影響，包括苯巴比妥、苯妥英鈉、氯硝西泮等[3-4]。本研究對(duì)4種新型抗癲癇藥物進(jìn)行用藥前后韋氏智力測(cè)試，德巴金組提示存在測(cè)量分值下降(P<0.05)；而拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦用藥前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，此項(xiàng)結(jié)果可客觀反映德巴金對(duì)大腦認(rèn)知功能的改善作用，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦對(duì)認(rèn)知功能的影響輕微。

事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP) 作為可以反映大腦高級(jí)思維活動(dòng)的一種客觀方法在研究認(rèn)知功能中得到廣泛的應(yīng)用，而作為其內(nèi)源形成分的P300 是ERP中最典型、最常用的成分和認(rèn)知過程密切相關(guān)，被視為“窺視”心理活動(dòng)的一個(gè)窗口，并認(rèn)為它是腦研究的一種新型手段[5]。本研究發(fā)現(xiàn)，德巴金組P300 潛伏期明顯延長(zhǎng)，波幅降低，拉莫三嗪、奧卡西平及左乙拉西坦組潛伏期無明顯改變。一般認(rèn)為腦電圖背景腦波頻率變慢意味著中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能受損，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物有可能導(dǎo)致腦電圖頻率改變，尤其是腦電圖背景頻率[6]。本研究以背景腦電圖中α、θ、β及δ頻段功率百分比，結(jié)果顯示在德巴金組α和β頻段功率百分比降低，及θ和δ頻段功率百分比增高，提示慢波增多，因而德巴金對(duì)認(rèn)知功能存在明確的影響。本研究顯示德巴金對(duì)認(rèn)知、記憶和智能確實(shí)存在輕微的影響，其治療作用已經(jīng)獲得國(guó)內(nèi)外肯定[7-10]，但對(duì)需長(zhǎng)期服藥的病人來說，抗癲癇藥物對(duì)認(rèn)知功能的損害不應(yīng)忽視。醫(yī)生應(yīng)熟知抗癲癇藥物與劑量有關(guān)的毒副作用，警惕不良反應(yīng)并及時(shí)采取措施，方能發(fā)揮良好的治療作用及減少副作用的發(fā)生，保護(hù)智力和記憶、認(rèn)知功能。對(duì)于抗癲癇治療，需要根據(jù)病人情況盡量選擇對(duì)認(rèn)知功能影響小的藥物治療。另外可能需盡可能采用單藥治療、適當(dāng)?shù)钠鹗紕┝亢图恿克俣?，使血藥濃度在治療范圍?nèi)，處于持續(xù)穩(wěn)定的狀態(tài)[11]。遵循抗癲癇用藥原則，是減少抗癲癇藥對(duì)認(rèn)知功能損害的有效方式[12]。