卵巢成人型顆粒細胞瘤的臨床特征分析

劉云飛，張 瑤，宋 杰

(吉林大學第二醫(yī)院 婦產(chǎn)科，吉林 長春130041)

卵巢成人型顆粒細胞瘤(AGCT)是一種少見的以分泌雌激素為典型特征的卵巢性索間質(zhì)瘤，發(fā)病率占卵巢腫瘤的2%-5%[1]，因臨床上少見而缺少前瞻性研究，國內(nèi)外研究均以病例報道為主。為進一步了解AGCT患者的臨床特征，本文特收集我院2015年1月至2018年12月經(jīng)病理確診的6例AGCT患者的病例資料，總結相關特征，以期提高臨床醫(yī)生對此類疾病的認識。

1 臨床資料

本文收集了我院2015年1月至2018年12月經(jīng)病理確診的6例AGCT患者作為觀察對象?；颊吣挲g30-66歲，平均年齡51歲。主要臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血及盆腔包塊。6例患者CA125、CA199、CEA及AFP均正常，宮頸HPV、液基細胞學檢查均為陰性。雌激素有不同程度的升高，相應子宮內(nèi)膜有不同程度的增厚，且1例合并子宮內(nèi)膜腺癌。6例均為單右側(cè)發(fā)病，病灶直徑均>5 cm。彩超示右附件區(qū)實性低或囊實性不均質(zhì)回聲，伴或不伴血流。CT顯示包塊為等T1稍長T2信號，增強掃描動脈期有不同程度的強化。6例均行手術治療，5例FIGO分期為ⅠA 期，其中1例合并ⅠA期子宮內(nèi)膜腺癌，1例為ⅢB 期。

6例患者均無淋巴結浸潤且脈管癌栓(-)，病理結合免疫組化及形態(tài)學特征診斷為AGCT。術后定期電話及門診隨訪，ⅢB期患者在首診18個月后死亡。其余5例至今未復發(fā)，無瘤生存時間最長為44個月。病例資料詳見表1。

2 討論

卵巢顆粒細胞瘤(GCT)起源于排卵前卵泡體細胞中的顆粒細胞[2]，具有分泌雌激素的特性。醫(yī)學上基于臨床和病理特征將GCT分為少年型(JGCT)和成人型兩種亞型，其中AGCT更為常見，占GCT的95%[3]。在對AGCT的研究發(fā)現(xiàn)[4]，97%的AGCT患者存在致病性FOXL2基因體細胞錯義突變，F(xiàn)OXL2基因突變導致顆粒細胞增殖和存活增加，并促進激素的分泌，而這種突變并未在JGCT及其它惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)。另外有新的研究表明TERT C228T啟動子突變[5]及基質(zhì)細胞P16過表達[6]可能在AGCT的進展及復發(fā)中起著重要作用。

2.1 臨床特征

AGCT最常見于圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)后早期女性，中位年齡為50-55歲[7]，95%的AGCT患者為單側(cè)發(fā)病，發(fā)生于右側(cè)較多。AGCT的主要臨床表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血，絕經(jīng)前患者可表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂，其他表現(xiàn)有子宮內(nèi)膜增厚、盆腔包塊、腹水。由于AGCT具有分泌雌激素特性，故常因臨床內(nèi)分泌表現(xiàn)而早期發(fā)現(xiàn)。本文6例均為單右側(cè)發(fā)病，除1例患者未見內(nèi)分泌癥狀而以間歇性下腹痛15天入院外，余5例患者均以明顯內(nèi)分泌癥狀就診，患者發(fā)現(xiàn)時間早，分期早，預后明顯好于無明顯內(nèi)分泌癥狀的1例。

2.2 輔助檢查及病理特征

基于已知的AGCT的分子發(fā)病機制，檢測循環(huán)中突變的FOXL2基因被提出可以作為早期診斷的一種手段，然而Anniina等人[8]對33例AGCT患者研究發(fā)現(xiàn)，僅12例(36%)的血漿中可以檢測到FOXL2 ctDNA突變，其中原發(fā)性(6/17，35%)和復發(fā)性(6/31，19%)，對照組卵巢上皮性惡性腫瘤及其它亞型中并未檢測到，其特異度雖高但敏感度較低，依賴FOXL2突變基因檢測并不適用。而CA125、CA199、HE4等卵巢上皮性惡性腫瘤標志物，對于AGCT并無特異性。有學者提出，抗苗勒激素(AMH)、抑制素B(inhibin B)可以作為AGCT的特異標志物[9]，AMH和抑制素B對AGCT有相同的敏感性(92%和93%)，特異性(82%和83%)，且AMH與抑制素B聯(lián)合檢測宏觀疾病的效果優(yōu)于單獨檢測抑制素B[10]。此外，這兩種標志物在復發(fā)性AGCT中也升高，并且其水平與疾病程度呈正相關。然而在絕經(jīng)前患者中，AMH和抑制素B并沒有確定的截止水平，需要新的研究來確定AMH和抑制素B的參考值。本文6例患者均有不同程度的雌激素水平升高，提示術前檢測雌激素有助于診斷，但雌激素的升高程度與疾病的嚴重程度并無關系，且與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率并不成正比，故對AGCT患者應常規(guī)行診斷性刮宮以排除子宮內(nèi)膜癌。

回顧6例患者影像學表現(xiàn)，AGCT與卵巢癌其它亞型并無太大差別，彩超腫瘤表現(xiàn)為多房、實性或囊實相間、血流無或少量、阻力指數(shù)小、盆腔積液，合并子宮內(nèi)膜癌時提示子宮內(nèi)膜回聲不均。CT腫瘤表現(xiàn)為等T1稍長T2信號，增強掃描動脈期有不同程度的強化。MRI腫瘤信號復雜，無特異性表現(xiàn)。但AGCT患者常伴有子宮內(nèi)膜增厚，有助于診斷及鑒別。

AGCT確診主要依靠病理，腫瘤細胞呈現(xiàn)多種形態(tài)，將組織學上分化好和分化差分為兩種亞型，組織學分化好的包括微濾泡、大濾泡、小梁狀、島狀、實心管狀和空心管狀。而Call-Exner小體是微濾泡形態(tài)的一個典型特征，是最常見的組織學亞型。分化差的亞型的典型特征是腫瘤細胞呈波浪狀平行排列(水絲狀)或之字形排列(螺旋狀)，通常呈單列或呈彌漫性分布(肉瘤樣)。兩種亞型均含有圓形或橢圓形的蒼白細胞，具有典型的咖啡豆槽狀核，有絲分裂少，輕度核異型性，胞漿少。免疫組化可輔助鑒別該?。好庖弑硇虲D99、α-抑制素(α-inhibin)、 vimentin、S-100、SMA 陽性，CK 灶陽，CK7、EMA 陰性。α-抑制素對性索間質(zhì)瘤的診斷具有較高的敏感度和特異度。另外，在腫瘤DNA中找到FOXL2突變基因可作為確診手段之一。

2.3 治療及預后

AGCT特點為低度惡性，生長緩慢，遠期復發(fā)。大多數(shù)AGCT可以早期診斷，預后良好，5年和10年總生存率分別為98%和84%[11]。手術是治療原發(fā)性和復發(fā)性腫瘤的基礎[12]，早期AGCT的標準治療方法為全子宮+雙側(cè)附件切除，晚期或I期合并有高危因素(腫瘤破裂、有絲分裂指數(shù)高、腹水細胞學陽性)患者推薦輔助以鉑類為基礎的化療。對于希望保持生育能力的年輕患者，建議進行全面分期手術，保守治療的患者應行子宮內(nèi)膜活檢來排除子宮內(nèi)膜癌。研究表明，分期手術對AGCT患者的益處是顯而易見的，分期手術患者的復發(fā)率明顯低于非分期手術患者(12.5%vs22.5%)。是否行淋巴結切除仍有爭議，Karalok等人[13]報道了迄今為止淋巴結切除率最高的AGCT病例，并指出在121例(121/158，76.6%)系統(tǒng)性淋巴結清掃患者中，僅有3例有淋巴結轉(zhuǎn)移，且淋巴結切除與復發(fā)無關。提示原發(fā)性AGCT淋巴結轉(zhuǎn)移的發(fā)生率極低，分期手術時可不行淋巴結切除術。

多個研究表明[13-16]，輔助化療、激素治療和放療與預后無關，年齡、并發(fā)癥、分期、腫瘤分化、腫瘤大小、全面分期手術、手術邊緣殘留與預后獨立相關。在I期患者中，腫瘤大小每增加1 cm，死亡風險就增加4% (2%-6%)(P<0.001)。

AGCT是遠期復發(fā)的疾病，約1/3的患者(包括早期)出現(xiàn)復發(fā)，復發(fā)的中位時間是88個月，最長有首診后25年復發(fā)的報道[17]。雖然AGCT總體10年生存率較好，但復發(fā)預后仍較差。在既往研究中，復發(fā)患者中30%(3/10)[18]和25.7%(9/35)[19]死于本病，有或無手術殘留的患者從第一次復發(fā)開始的5年總生存率分別為55.6%和87.4%。在這個時候，完全切除是唯一的預后相關因素[20]。本文6例AGCT患者除1例發(fā)現(xiàn)時間較晚，余5例均為ⅠA期，手術治療后至今未曾出現(xiàn)復發(fā)，考慮AGCT遠期復發(fā)特點，應繼續(xù)隨診，以便對復發(fā)患者早期發(fā)現(xiàn)，早期治療。

綜上所訴，AGCT是一種低度惡性、進展緩慢、發(fā)現(xiàn)時間早、復發(fā)時間晚的卵巢性索間質(zhì)瘤，因分泌雌激素常導致子宮內(nèi)膜病變。最終確診需要依靠病理及免疫組化，手術是治療原發(fā)性和復發(fā)性腫瘤的基礎，因為AGCT是遠期復發(fā)的疾病，故AGCT患者需要一個長期的隨訪。