血糖升高與胰腺癌發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

劉心悅 ，巫艷芬 ，李 學(xué) ?

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

近年來，隨著人口老齡化的進(jìn)展，各種慢性疾病發(fā)病率逐年攀升，其中糖尿病當(dāng)屬其中之一，大量流行病學(xué)研究表明[1～4]，胰腺癌與糖尿病患病發(fā)病率相關(guān)性很強(qiáng)，治療過程及預(yù)后也是相互影響，部分機(jī)制還沒有完全闡明。本文就伴血糖升高的胰腺癌患者臨床特征予以綜述，為早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療胰腺癌提供科學(xué)依據(jù)。

1 胰腺癌與血糖關(guān)系的流行病學(xué)研究

胰腺是胰島素及胰高血糖素的分泌器官，胰腺發(fā)生惡性腫瘤將直接影響血糖的水平，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生。而糖尿病患者在發(fā)生胰腺癌后，血糖控制的難度較前也會明顯增加。同時(shí)，糖尿病患者如血糖控制不佳或發(fā)現(xiàn)較晚，胰腺長期受高糖毒性影響，患癌風(fēng)險(xiǎn)也會增加。管小玲等[1]追訪了10年間1030例腫瘤患者及1030例對照組，在2組性別、年齡無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的情況下，發(fā)現(xiàn)腫瘤組空腹血糖值、糖尿病發(fā)生率均高于對照組（P＜0.01），其中胰腺癌共141例，在所有腫瘤患者中平均空腹血糖最高，為6.082±2.003mmol/L，糖尿病發(fā)生率也是最高，這表明胰腺癌與糖尿病及血糖異常關(guān)系密切。

Zhan等[2]在回顧性分析了我國2405例惡性腫瘤患者的病例中發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤患者中有28%有糖尿病史，其中胰腺癌患者占57.1%。Aggarwal等[3]研究表明，胰腺癌患者中約有68%的患者合并糖尿病或存在糖耐量異常。

He等[4]研究199例胰腺癌患者，其中44.7%并發(fā)糖尿病，71.1%并發(fā)糖尿病的患者是在胰腺癌確診前2年內(nèi)發(fā)現(xiàn)糖尿病或與胰腺癌同時(shí)診斷的，28.9%的患者為長期糖尿病，手術(shù)切除胰腺癌后65%的新發(fā)糖尿病患者血糖可恢復(fù)至正常，而長期糖尿病患者的血糖則無明顯改變。同時(shí)提出新發(fā)糖尿病很可能是胰腺癌的一個(gè)早期臨床表現(xiàn)。

2 胰腺癌患者血糖升高機(jī)制

胰腺癌患者血糖升高的主要病理機(jī)制為胰島素抵抗合并β細(xì)胞功能受損，其具體機(jī)制如下：

2.1 腫瘤對組織細(xì)胞的破壞（β細(xì)胞功能受損）

腫瘤組織會分泌一些可溶性體液因子導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞受損，正常胰腺功能被破壞，或同時(shí)導(dǎo)致胰島素抵抗，引發(fā)血糖異常升高。李宗倍[5]提出，病程5年以上的2型糖尿病是胰腺癌發(fā)病的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，糖尿病的嚴(yán)重程度和使用胰島素治療亦可作為胰腺癌的重要危險(xiǎn)因子。對于發(fā)現(xiàn)胰腺癌的短病程糖尿病患者來說，糖尿病可能是胰腺癌的臨床癥狀和繼發(fā)表現(xiàn)，合并胰腺癌的糖尿病患者，因?yàn)橐葝uβ細(xì)胞的破壞，其血糖波動更大，血糖控制不容易達(dá)標(biāo)。

2.2 胰島素抵抗

胰島素信號通路受損會導(dǎo)致胰島素抵抗。哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲/蘇氨酸蛋白激酶，與細(xì)胞生長、增殖、分化、細(xì)胞周期調(diào)控等密切相關(guān)。胰腺癌患者中NF-kB、c-myc過度活化可導(dǎo)致mTORC1過度激活[6]，可進(jìn)一步介導(dǎo)白色脂肪組織、肝臟和肌肉中的異常脂肪生成，并加重胰島素抵抗。另外，mTORC1過度激活會觸發(fā)S6K依賴的負(fù)反饋回路，活化的S6K抑制IRS1（IRS1是胰島素受體激酶的主要底物）的功能，從而使胰島素受體后水平轉(zhuǎn)導(dǎo)通路受損、胰島素敏感性下降，位于其下游的磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶（P13K/Akt）通路、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子和糖原合成酶的活性被擾亂，Akt的激活可導(dǎo)致葡萄糖攝取和糖原合成降低，并促進(jìn)肝臟中的糖異生，糖原合成酶-1活性的下調(diào)和糖原磷酸化酶活性的上調(diào)，導(dǎo)致血糖升高或者糖尿病。

2.3 抑制胰島素釋放

有研究[7]認(rèn)為胰腺癌患者體內(nèi)會組織釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致糖尿病，細(xì)胞因子包括IL-1、IL-6及TNF等，IL-1對胰島β細(xì)胞有細(xì)胞毒性作用，IL-6對胰腺癌細(xì)胞的增殖、生存和侵襲有增強(qiáng)能力，同時(shí)能抑制機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)，TNF能夠在較高的濃度下可以抑制體內(nèi)胰島素的釋放。同時(shí)，胰腺癌細(xì)胞也會釋放大量的IL-6和多種可溶性因子，影響肝臟的糖代謝途徑、干擾胰島素的外周攝取葡萄糖作用，導(dǎo)致血糖升高，甚至糖尿病發(fā)生。部分生長因子還可以使胰腺組織對血糖的敏感性減弱，胰島素隨血糖變化的分泌速度不再表現(xiàn)為快速調(diào)整的特征，以致出現(xiàn)糖尿病。

2.4 胰島素敏感性下降

胰島淀粉多肽（IAPP）是一種胰島細(xì)胞正常產(chǎn)生的、并且以一定比率與胰島素聯(lián)合釋放的物質(zhì)。IAPP會形成的蛋白纖維沉淀，引起胰島β細(xì)胞膜破裂，誘導(dǎo)其的凋亡，降低胰島素的敏感性。而胰腺癌細(xì)胞較正常的胰島細(xì)胞會釋放出更多的IAPP，這會使得機(jī)體血糖水平升高[8]。

2.5 手術(shù)

胰腺癌早期也可通過手術(shù)方式治療，手術(shù)會顯著影響血糖變化水平，王偉等[9]研究了76例胰腺術(shù)后患者，其中觀察組31例為惡性腫瘤，對照組45例為胰腺良性腫瘤。術(shù)前，觀察組空腹血糖水平顯著低于對照組；胰腺癌患者術(shù)后1～7d空腹血糖較術(shù)前升高；術(shù)后21d，觀察組空腹血糖回落但仍高于術(shù)前（P＜0.05）。

胰腺手術(shù)會造成機(jī)體創(chuàng)傷、內(nèi)分泌功能紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致血糖代謝異常。徐民崗等[10]研究發(fā)現(xiàn)，手術(shù)應(yīng)激反應(yīng)會引起神經(jīng)系內(nèi)分泌系統(tǒng)變化，從而使患者腎上腺皮質(zhì)激素分泌旺盛，血糖水平升高，甚至轉(zhuǎn)化為糖尿病，這樣會加大患者術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，調(diào)節(jié)胰腺手術(shù)術(shù)后血糖水平是改善預(yù)后的關(guān)鍵。

但也有學(xué)者[11]研究了33例高強(qiáng)度聚焦超聲消融術(shù)后的患者，其血糖水平在手術(shù)前后分別為6.30mmol/L和6.71mmol/L，經(jīng)計(jì)算無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2.6 化療及放療

腫瘤患者常在化療前用到糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素會降低葡萄糖耐量以及胰島素敏感性，從而增加糖尿病的發(fā)病率，或使糖尿病患者血糖進(jìn)一步升高或血糖大幅度波動。同時(shí)，李曉嵐等[12]觀察45例腫瘤患者化療前后血糖變化，證實(shí)一些常規(guī)的化療藥物，如環(huán)磷酰胺、順鉑等本身可以直接毒害胰島細(xì)胞，引起胰島素分泌絕對的減少或者加重糖尿病。

放療會殺傷胰腺正常組織，從而影響內(nèi)分泌功能，引起血糖水平異常升高，常遠(yuǎn)[13]對25例胰腺癌放療患者放療前后血糖進(jìn)行對比，放療前血糖水平在（6.04±1.11）mmol/L，放療后血糖水平在（6.99±2.56）mmol/L（P＜0.05）。其血糖的波動性較前明顯增大，血糖水平也有升高。

3 血糖升高增加胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

大量的研究表明，血糖升高或新發(fā)糖尿病會增加患胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，或是新發(fā)糖尿病是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)。陳晶波等[14]對107例胰腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病合并胰腺癌患者較單純胰腺癌患者更易出現(xiàn)體質(zhì)量減輕，且無癥狀者比率較高，這表明糖尿病合并胰腺癌患者癥狀更隱匿及更易出現(xiàn)體質(zhì)量減輕的臨床特征。Liao等[15]發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病病程＜2年的患者胰腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加，同時(shí)，年齡越大其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)越大。血糖升高導(dǎo)致胰腺癌發(fā)病的機(jī)制如下：

3.1 高血糖作用

葡萄糖是腫瘤細(xì)胞的能量來源，腫瘤細(xì)胞以無氧代謝的方式生存及復(fù)制，高血糖狀態(tài)將為腫瘤細(xì)胞提供更多的代謝原料。高血糖狀態(tài)不但可作為營養(yǎng)基促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖，血糖升高后的高糖毒性還會使晚期糖基化終末產(chǎn)物增加，繼而組織缺氧、粘度增加、抗凝機(jī)制異常，自由基增加，胰腺組織出現(xiàn)損傷[16]，增加胰腺癌患病幾率。高糖毒性也可能促使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂懈鼜?qiáng)的糖酵解能力的癌細(xì)胞，同時(shí)胰腺組織反復(fù)破壞修復(fù)，CA19-9升高[17]，胰腺癌變發(fā)生。

Giovannuecci等[18]發(fā)現(xiàn)同時(shí)高血糖狀態(tài)還可刺激胰島素的產(chǎn)生和分泌，間接形成高胰島素狀態(tài)，從而激活胰島素/胰島素樣生長因子（ insulin-like growth factors，IGF）1受體信號通路，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

3.2 高胰島素血癥與IGF 1（胰島素樣生長因子）

早期的2型糖尿病糖尿病患者多合并明顯的胰島素抵抗，代償性的高胰島素血癥可使血中游離的胰島素升高，而高濃度的胰島素可通過與靶細(xì)胞表面的胰島素受體結(jié)合，直接誘發(fā)胰腺細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化、擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移，同時(shí)過度激活I(lǐng)GF信號傳導(dǎo)系統(tǒng)，并抑制IGF結(jié)合蛋白形成，使IGF-1濃度增加增加。經(jīng)活化后，IGF可改變細(xì)胞周期進(jìn)程，產(chǎn)生類似胰島素的作用[19]。IGF-1較胰島素有促有絲分裂的作用[20]，其可刺激細(xì)胞增殖、分化、成熟和抑制細(xì)胞凋亡。已有研究表明高濃度胰島素和IGF通過胰島素/IGF軸促使癌癥的發(fā)生[18]。

3.3 免疫功能受損

有研究[21]表明，糖尿病患者存在單核/巨噬細(xì)胞趨化吞噬功能障礙，導(dǎo)致糖尿病患者普遍存在免疫功能下降、受損。HUA等[16]研究表明，糖尿病患者免疫功能較健康人群有不同程度的下降，CD4及CD4/CD8比值明顯下降，T淋巴細(xì)胞亞群比例失調(diào)，免疫功能整體遭到破壞，導(dǎo)致突變的細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視，進(jìn)一步誘發(fā)腫瘤。

3.4 慢性炎癥狀態(tài)刺激

糖尿病患者體內(nèi)的TNF-α和白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白均參與糖尿病發(fā)生，有研究表明[22]，炎癥因子對細(xì)胞增殖的刺激增加會促進(jìn)新生血管的形成，誘發(fā)惡性腫瘤。

脂肪組織被認(rèn)為是慢性炎癥狀態(tài)的活性內(nèi)分泌器官，其分泌的炎性介質(zhì)在調(diào)節(jié)惡性轉(zhuǎn)化或癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用[23]。如細(xì)胞因子、生長因子、趨化因子及氧自由基等這些炎癥介質(zhì)會損傷細(xì)胞和DNA，長期損傷最后將會導(dǎo)致DNA自我修復(fù)失敗，從而引發(fā)胰腺癌。

3.5 膽固醇合成途徑異常

固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBPs）是一種核轉(zhuǎn)錄因子，SREBPs包括 SREBPs-1a、1c、2，其中 1a 和 2 主要參與調(diào)節(jié)膽固醇生物合成酶的合成，1c參與游離脂肪酸和甘油三酯合成酶的合成。研究發(fā)現(xiàn)胰島素可以選擇性激活SREBP-1c，而糖尿病患者胰島素分泌不足可導(dǎo)致SREBP-1c受損，從而可伴有SREBP-1a通路的上調(diào)，使RAS基因產(chǎn)物增加，進(jìn)一步促進(jìn)膽固醇合成，進(jìn)而通過RAS-絲裂原活化細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶-細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號通路介導(dǎo)胰島素對細(xì)胞生長、增殖、抗凋亡的生物學(xué)效應(yīng)的調(diào)節(jié)[24]。

4 胰腺癌合并糖尿病患者預(yù)后

綜上，同患胰腺癌及糖尿病的患者病情發(fā)展較單純患胰腺癌的患者預(yù)后更差。秦雯等[25]通過研究伴血糖升高及不伴血糖升高的胰腺癌患者的病理切片，發(fā)現(xiàn)雖然2組患者在腫瘤體積上的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但在低分化癌或未分化癌、癌旁胰腺慢性炎癥、淋巴細(xì)胞包繞神經(jīng)現(xiàn)象、癌組織的神經(jīng)浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、靜脈癌栓、遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移發(fā)生的比率上，胰腺癌高血糖組均高于胰腺癌血糖正常組（P＜0.05）。這說明高血糖與胰腺癌的浸潤轉(zhuǎn)移有關(guān)。高血糖狀態(tài)可以增強(qiáng)腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。

田舍等[26]對44例胰腺癌患者進(jìn)行臨床研究，無糖耐量異常的患者平均生存時(shí)間為24.37周，胰腺癌患者伴糖尿病前期平均生存時(shí)間為17.33周，胰腺癌伴糖尿病的患者平均生存時(shí)間為8.8周，證實(shí)血糖控制越差，胰腺癌平均生存時(shí)間越短，預(yù)后越差。

5 結(jié)語

血糖水平與胰腺癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，一方面血糖升高可能促進(jìn)胰腺癌發(fā)生，新發(fā)糖尿病是胰腺癌的危險(xiǎn)因素，同時(shí)血糖升高也可以是胰腺癌的早期臨床表現(xiàn)；另一方面，胰腺癌會加重血糖控制難度及胰島素用量，伴血糖升高的胰腺癌相較單純胰腺癌預(yù)后更差。對于糖尿病患者，應(yīng)及早、積極控制血糖，減輕胰島素抵抗，減低血漿IGF-1水平，提高免疫力，都會減少糖尿病患者患胰腺癌的幾率；對于已經(jīng)患有糖尿病及胰腺癌的患者，亦是如此，這樣可以改善預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量。