阻塞性睡眠呼吸暫停合并左室肥厚相關(guān)機制的研究進(jìn)展

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)是指睡眠過程中由于上氣道部分或完全阻塞而發(fā)生的呼吸暫停，產(chǎn)生慢性間歇性低氧(CIH)、二氧化碳潴留、微覺醒及睡眠片段化的睡眠呼吸障礙性疾病，累及多個系統(tǒng)、多個臟器，是心血管系統(tǒng)疾病的危險因素，這嚴(yán)重降低了病人的生活質(zhì)量和壽命，給社會和家庭帶來嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)。臨床中左室肥厚(LVH)在預(yù)測心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。一項國外調(diào)查表明，OSA男性患病率為20%～30%，女性患病率為10%～15%[1]。目前，我國有3 000萬例～5 000萬例OSA病人。Yokota等[2]研究發(fā)現(xiàn)在OSA病人中，左室后壁厚度≥12 mm的LVH發(fā)生率為42%，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)<20時LVH發(fā)生率為31%，AHI≥20的LVH發(fā)生率為50%。OSA對左右心室均有影響，并與心室功能障礙有關(guān)。本研究主要對OSA引起LVH相關(guān)機制的研究進(jìn)展做一綜述。

1 OSA與LVH

目前認(rèn)為OSA與LVH密切相關(guān)。在一項大的橫斷面研究中，共納入了超過2 000例受試者，證實了重度OSA病人中LVH的發(fā)病率達(dá)到33%[3]。據(jù)報道，OSA會使左室質(zhì)量(LVM)增加并導(dǎo)致LVH，在OSA病人中，高血壓是LVM增加的主要原因，因為OSA常合并高血壓，OSA是否是LVH的獨立危險因素還不得而知。一項動物試驗證明，在阻斷間斷低氧所致的交感神經(jīng)興奮后，相應(yīng)的血壓升高現(xiàn)象消失，但LVH仍在進(jìn)展，提示OSA獨立于高血壓直接對心肌發(fā)揮作用[4]。2006年6月—2008年2月中山大學(xué)的一項調(diào)查研究，納入了78例研究對象(其中原發(fā)性高血壓組26例，OSA組25例，OSA合并原發(fā)性高血壓27例)，降低了高血壓對研究結(jié)果的影響，該研究表明AHI和收縮壓是導(dǎo)致LVH的獨立危險因素[5]。

一項對349例肥厚型心肌病(HCM)病人的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，OSA的患病率為32%～71%[6]，可見，OSA與HCM之間存在關(guān)聯(lián)。對于無HCM的OSA病人，即使在正常血壓的情況下，LVH似乎也存在，這表明血流動力學(xué)超負(fù)荷以外的因素導(dǎo)致左室肥厚[6]。

對于沒有心血管疾病(包括高血壓)的OSA病人，目前其心肌改變的機制尚未明確。一項臨床研究證明，即使在沒有高血壓的情況下，OSA病人中左室舒張功能障礙、左室肥厚和左房擴張也會發(fā)生，但左室收縮功能早期并未受到影響[7]。OSA導(dǎo)致心血管疾病的機制是多種的，睡眠過程中出現(xiàn)的胸腔內(nèi)負(fù)壓的波動與心血管疾病的發(fā)生有關(guān)；慢性間歇低氧是OSA的主要病理生理特點，OSA可能通過神經(jīng)-體液機制和炎癥反應(yīng)對心血管系統(tǒng)造成不良后果，如交感神經(jīng)興奮性增高、氧化應(yīng)激、全身炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙等。目前關(guān)于OSA引起心臟結(jié)構(gòu)改變的機制尚不明確。為了更好地識別預(yù)防性治療的靶點，將來的研究應(yīng)該集中在導(dǎo)致心臟重構(gòu)的機制方面。

2 OSA介導(dǎo)LVH的可能機制

2.1 胸內(nèi)壓波動 OSA病人在睡眠期間會出現(xiàn)反復(fù)的上呼吸道部分或完全性阻塞，通過用力吸氣，使呼吸道恢復(fù)通暢，誘導(dǎo)胸腔內(nèi)負(fù)壓的波動，增加心臟跨壁壓，增加左心室舒張功能障礙、左室壁張力及后負(fù)荷，引起心室肥厚。使用穆勒手法模擬胸內(nèi)壓增高，健康受試者左心室后負(fù)荷急劇增加[8]。

2.2 交感神經(jīng)興奮性增高 OSA的神經(jīng)反射是由睡眠呼吸暫停及低氧引起的。當(dāng)機體處于缺氧狀態(tài)時，會引起交感神經(jīng)興奮，引起血管收縮并確保重要臟器的氧供。一項間歇性低氧小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠頸交感神經(jīng)活性增強[9]。另外還有類似的關(guān)于CIH可以使腎、內(nèi)臟、胸、腰椎交感神經(jīng)活性增強的報道。一般認(rèn)為，頸動脈化學(xué)感受器反射和壓力感受器不平衡是CIH條件下使交感神經(jīng)活性增強的主要原因[10]，表現(xiàn)為化學(xué)反射增強及壓力反射減弱。

大多數(shù)研究通過心率變異性(HRV)來體現(xiàn)心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)的變化，評估交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的平衡狀態(tài)。一項薈萃分析提出，OSA病人經(jīng)過持續(xù)氣道正壓給氧(CPAP)治療后，可能會降低交感神經(jīng)活動并增加副交感神經(jīng)活性，同時指出，CPAP治療至少1個月，可能改善交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)的平衡[11]。OSA交感神經(jīng)活性增強會引起高血壓和重要臟器損傷[12]。低氧血癥引起外周血管重塑，血管阻力增加，動脈壓升高，后負(fù)荷增加，從而導(dǎo)致LVH。也可能通過激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，使血管緊張素和醛固酮分泌增多，體液負(fù)荷增加，這可能是導(dǎo)致LVH的另一條途徑。

2.3 氧化應(yīng)激與炎癥反應(yīng) CIH通過在缺氧時期降低抗氧化機制及再氧化時期增加活性氧(ROS)產(chǎn)生而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。在一項納入10名健康男性受試者的臨床研究中，4 d(6 h/d)的間歇低氧暴露，受試者會產(chǎn)生過量ROS而引起氧化應(yīng)激，這是首次CIH對氧化應(yīng)激的影響進(jìn)行評估的臨床研究[13]。由OSA引起的缺氧和復(fù)氧的重復(fù)發(fā)作在其引起心肌損害的病理生理過程中起重要作用。有研究表明，LVH可能不是由高血壓引起，而與反復(fù)低氧、復(fù)氧引起的氧化應(yīng)激直接損傷心肌細(xì)胞有關(guān)[14]。據(jù)報道，氧化應(yīng)激在左室重構(gòu)過程中起重要作用[15]，主要與ROS的過量產(chǎn)生有關(guān)。還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶為ROS的主要來源，有研究表明，含有g(shù)p91phox的NADPH氧化酶通過增加氧化應(yīng)激參與CIH誘導(dǎo)的心室重構(gòu)[16]，Satoh等[17]報道了心肌細(xì)胞Rac1在Ang Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，同時提出，NF-κB可能參與NADPH氧化酶對心肌肥厚的下游作用。另外，轉(zhuǎn)錄激活缺氧誘導(dǎo)因子-1(HIF-1)和缺氧誘導(dǎo)因子-2(HIF-2)是CIH增加ROS產(chǎn)生的主要分子機制[10]。氧化應(yīng)激可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的活化，導(dǎo)致血管周圍和間質(zhì)纖維化的沉積，可以引起轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)過度表達(dá)，促進(jìn)纖維母細(xì)胞增殖，引起LVH。

目前，多應(yīng)用CIH的動物模型來觀察抗氧劑的使用對于其氧化應(yīng)激水平及心臟結(jié)構(gòu)的影響。Yeung等[18]實驗證明，經(jīng)過低氧處理的小鼠心臟中發(fā)現(xiàn)促炎癥因子腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素6(IL-6)和環(huán)氧化酶-2(COX-2)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的mRNA水平較正常對照組明顯升高。長期使用褪黑素抗氧化可以減輕氧化應(yīng)激水平和纖維化介質(zhì)的表達(dá)，從而減緩CIH誘導(dǎo)的心肌重構(gòu)的過程。尹霞[19]的研究表明，CIH暴露4周以上可以誘導(dǎo)心肌肥厚，使用氧化酶(NOX)抑制劑Apocynin小鼠的心肌組織中未見炎性細(xì)胞浸潤，且CIH相比對照組心臟結(jié)構(gòu)未見明顯改變。可見，抗氧化劑的使用可以明顯減輕間歇性低氧小鼠的心肌損傷程度，并可抑制CIH所致的心肌肥厚。

炎癥在心臟重構(gòu)與心肌肥大中起重要作用，如COX-2、iNOS，這些炎癥介質(zhì)在OSA病人的心臟損傷中發(fā)揮重要作用。OSA病人中一氧化氮(NO)血漿濃度降低，內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOs)表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的氧化應(yīng)激異常。同時，eNOs低水平還可以通過破壞基質(zhì)金屬蛋白酶與其上游抑制劑之間的平衡而損害內(nèi)皮功能。一項研究納入了47例未經(jīng)治療的OSA病人，并隨訪了35例無高血壓的OSA病人5年，其中12例出現(xiàn)高血壓，3例出現(xiàn)左室肥厚，均屬于高基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)組，該研究證實了OSA病人血清中MMP-9升高是心血管疾病發(fā)生的危險因素，MMP-9的表達(dá)、分泌和活性都可被缺氧上調(diào)[20]。

2.4 內(nèi)皮功能障礙 在缺氧條件下，血管內(nèi)皮細(xì)胞可通過內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EndMT)促進(jìn)血管重塑。有研究表明，EndMT在心肌纖維化中起重要作用，主要以心內(nèi)膜下纖維化為特征[21]。OSA病人的內(nèi)皮功能失調(diào)，會導(dǎo)致受損的內(nèi)皮依賴性血管舒張[22]。在EndMT過程中，Zhang等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，機體缺氧時，脯氨酸4羥化酶結(jié)構(gòu)域蛋白3(PHD3)表達(dá)增加，會改善間歇性低氧誘導(dǎo)的EndMT及心臟改變。

3 相關(guān)信號通路的研究

3.1 OSA與心肌細(xì)胞凋亡 有研究表明，心肌細(xì)胞凋亡是心臟肥大的主要決定因素。心臟是一個需要高能量來驅(qū)動的器官，其能量主要由心肌細(xì)胞的線粒體提供，Han等[24]證明了間歇性低氧可以通過誘導(dǎo)線粒體的分裂導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡。最近的研究報道，肥厚的心肌細(xì)胞中促凋亡因子及受體表達(dá)增加，CIH通過轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白O1(FOXO1)/細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子Bim通路在體外和體內(nèi)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[25]。FOXO1是凋亡信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵調(diào)控因子，驅(qū)動慢性間歇低氧誘導(dǎo)的心臟肥大，抑制FOXO1為OSA引起的心肌肥厚治療提供了潛在的靶點。

一項大鼠的研究表明，Rhoa/ROCK信號通路參與了CIH誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展過程，NF-κB相關(guān)的心肌炎癥、心肌細(xì)胞凋亡可能是Rhoa/ROCK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與大鼠左室心肌重構(gòu)的重要途徑[26]。一項研究使用ROCK特異性抑制劑法舒地爾，發(fā)現(xiàn)其可抑制心肌細(xì)胞炎癥和心肌細(xì)胞凋亡，從而改善慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的大鼠左室重構(gòu)[27]。

3.2 OSA與心肌纖維化 心肌纖維化也與慢性間歇性低氧引起心室重構(gòu)有關(guān)。丁文筱等[28]通過小鼠實驗表明，CIH組小鼠心肌纖維化面積明顯高于正常對照組心肌纖維化的面積。CollagenⅠ、Ⅱ蛋白在CIH小鼠中含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。TGF-β/ Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路與大鼠心肌纖維化有關(guān)，TGF-β1是與心室重構(gòu)發(fā)生發(fā)展最密切的亞型，TGF-β/Smads信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可作為靶點，為阻止和延緩慢性心力衰竭的治療提供新的思路和策略[29]。

一項慢性間歇性低氧的小狗心室中檢測到明顯的心肌細(xì)胞凋亡和纖維化，心肌細(xì)胞中出現(xiàn)紊亂的肌纖維及腫脹的線粒體，心肌纖維是無序的，心肌細(xì)胞肥大和水腫。P38 MAPK信號通路在心血管疾病的細(xì)胞凋亡和纖維化中起重要作用，美托洛爾可通過抑制犬的P38 MAPK來抑制慢性O(shè)SA引起的心肌細(xì)胞凋亡和纖維化[30]。

4 結(jié) 語

OSA可通過慢性間歇性低氧引起交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥、內(nèi)皮功能障礙等一系列病理生理改變而造成對心臟結(jié)構(gòu)和功能的影響，但并不是所有的OSA病人最終都會出現(xiàn)心血管疾病，所以明確新的生物標(biāo)志物對于鑒別有可能發(fā)生心血管疾病的病人是非常有價值的。間歇性低氧是OSA的重要病理生理特征，可通過心肌細(xì)胞凋亡、心肌纖維化等引起心室重構(gòu)。目前關(guān)于OSA引起心臟結(jié)構(gòu)改變的細(xì)胞及分子水平尚不明確，需要進(jìn)一步的研究來證實OSA在心臟結(jié)構(gòu)及功能改變中的潛在作用，這對OSA心血管并發(fā)癥機制的研究、并發(fā)癥的治療及新治療方法的提出有重要意義，未來需要更多地深入研究以進(jìn)一步明確兩者之間的作用機制，積極探索新的分子和信號傳導(dǎo)途徑，尋找有效的治療靶點。