致心律失常右室心肌病心源性猝死危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

毛雨，陳良余

致心律失常右室心肌?。ˋRVC），又稱致心律失常右室發(fā)育不良，是一種遺傳性、進(jìn)展性心肌病，以右心室心肌細(xì)胞被纖維及脂肪組織替代為組織病理學(xué)特征，以橋粒蛋白基因突變（DPGM）為分子遺傳學(xué)特征，臨床表現(xiàn)為室性早搏（VP）、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（NSVT）、持續(xù)性室性心動(dòng)過速（SVT）、心室撲動(dòng)（VFL）和（或）心室顫動(dòng)（VF）等室性心律失常引起的心悸、頭暈、暈厥和（或）心源性猝死（SCD），病程長者可出現(xiàn)心功能不全。ARVC患者SCD的發(fā)生率約16%，部分以SCD為首發(fā)癥狀，是青壯年及運(yùn)動(dòng)員最常見猝死原因之一[1]。植入性心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）通過適時(shí)電復(fù)律、電除顫和（或）抗心動(dòng)過速起搏終止SVT、VFL、VF等惡性室性心律失常（MVA），預(yù)防SCD發(fā)生，是ARVC最重要的治療方法。但I(xiàn)CD亦有體積大、導(dǎo)線粗、手術(shù)難度高、術(shù)后易感染、價(jià)格昂貴、不易在基層推廣、部分患者需頻繁更換等缺點(diǎn)，且ICD的不恰當(dāng)放電給患者帶來巨大的生理、心理損害，因此無法在ARVC患者普遍使用[2]。甄別出ARVC中SCD高危者并植入ICD以達(dá)到最大獲益風(fēng)險(xiǎn)比，具有現(xiàn)實(shí)的臨床意義，因此歐美ARVC治療專家共識(shí)提出按照SCD危險(xiǎn)分層指導(dǎo)ARVC患者是否植入ICD[3]。近年來，ARVC患者 SCD危險(xiǎn)因素成為心血管疾病尤其是心肌病領(lǐng)域中的熱點(diǎn)研究話題，本文就其最新進(jìn)展做如下綜述。

1 ARVC患者SCD危險(xiǎn)因素分析

1.1 基因型 ARVC是一種遺傳性心肌病。橋粒蛋白基因突變（DPGM）引起橋粒蛋白功能異常，導(dǎo)致心肌細(xì)胞間黏附異常、信號(hào)傳導(dǎo)障礙、細(xì)胞凋亡及心肌重塑，是ARVC發(fā)病的根本原因。目前發(fā)現(xiàn)常見的ARVC致病性DPGM包括常染色體顯性遺傳的橋粒斑菲素蛋白2（PKP2）、橋粒芯蛋白2（DSG2）、橋粒膠蛋白2（DSC2）基因突變和常染色體隱性遺傳的橋粒斑蛋白（DSP）、橋粒斑珠蛋白（JUP）基因突變，以PKP2基因突變最為常見[4]。非橋?；蛉甾D(zhuǎn)化生長因子β3（TGFβ3）、心臟雷尼堿受體（RYR），跨膜蛋白43（TMEM43）基因突變，亦與ARVC發(fā)病有關(guān)[5]。在一項(xiàng)為期平均8.5年隨訪的前瞻性研究中，Zorzi團(tuán)隊(duì)[6]發(fā)現(xiàn)ARVC患者M(jìn)VA及SCD多發(fā)生于符合診斷標(biāo)準(zhǔn)且篩查出DPGM者，且此類人群從ICD治療中獲益最大，而雖符合診斷標(biāo)準(zhǔn)但無特定DPGM者預(yù)后往往良好，提示DPGM可能是ARVC中MVA發(fā)生的先決條件。然而，統(tǒng)計(jì)學(xué)資料顯示符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的ARVC人群中約一半未發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的DPGM，而正常人群中有16%可出現(xiàn)上述主要易感基因的錯(cuò)義突變，因此單純某一種DPGM在ARVC的診斷及預(yù)后中的提示價(jià)值可能有限[7]。Bhonsale等[8]發(fā)現(xiàn)多DPGM較單DPGM的ARVC患者者臨床表現(xiàn)更明顯，MVA及SCD風(fēng)險(xiǎn)明顯更高。在一項(xiàng)多變量模型分析研究[9]中，多DPGM者占ARVC患者16%，是MVA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（HR＝3.7；P＜0.01）。TMEM43基因短臂S358L的錯(cuò)義突變引起的ARVC被定義為第5型ARVC，常見于高加索人，相關(guān)研究提示攜帶此基因突變者M(jìn)VA及SCD發(fā)生率高、預(yù)后差，可作為ARVC患者SCD的高危預(yù)測因子[10]。

1.2 運(yùn)動(dòng)及鍛煉強(qiáng)度 ARVC患者心肌橋粒缺失或功能障礙導(dǎo)致細(xì)胞鏈接即閏盤異常，而高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)及鍛煉誘發(fā)的血壓增高可增加心肌后負(fù)荷及室壁壓力，加重心肌細(xì)胞的機(jī)械分離，促發(fā)MVA[1]。動(dòng)物試驗(yàn)顯示，運(yùn)動(dòng)可誘發(fā)橋粒斑珠蛋白基因敲除的大鼠發(fā)生MVA[11]。近年來一系列研究[12-14]聚焦了ARVC患者運(yùn)動(dòng)及鍛煉與ARVC發(fā)生、進(jìn)展的關(guān)系，結(jié)果無不顯示高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)或鍛煉使ARVC者起病時(shí)間提前，臨床表現(xiàn)重，預(yù)后差，是早發(fā)MVA、心衰及SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，這些研究結(jié)果有助于解釋運(yùn)動(dòng)員及輕壯年群體ARVC患者高SCD發(fā)生率。

1.3 性別 北美ARVC注冊(cè)研究發(fā)現(xiàn)，男女ARVC發(fā)病率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，均為1/5000左右。但與女性患者相比，男性ARVC患者往往表現(xiàn)為惡性過程，MVA及SCD發(fā)生率明顯升高[15]。可能原因如下：①男性較女性活動(dòng)量、運(yùn)動(dòng)及鍛煉強(qiáng)度大，易觸發(fā)MVA（機(jī)制如上）。②雄激素（主要是睪酮）可加重ARVC患者心肌細(xì)胞凋亡及心肌纖維脂肪化，而雌激素（主要是雌二醇）則呈現(xiàn)出心肌保護(hù)作用。性激素對(duì)ARVC患者心肌細(xì)胞病變的影響已為Akdis等[16]的誘導(dǎo)多能心肌干細(xì)胞模型試驗(yàn)所證實(shí)，但具體分子機(jī)制尚不明確。

1.4 先證者身份 早期的ARVC家系隨訪研究發(fā)現(xiàn)，ARVC先證者臨床表現(xiàn)明顯且易出現(xiàn)MVA及SCD，而先證者親屬往往表現(xiàn)為良性過程[17]。Bhonsale等[18]試驗(yàn)納入84例植入ICD的ARVC者，其中ARVC先證者54例，先證者家庭成員30名，平均隨訪4.7年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)先證者組中有36例（67%）接受了恰當(dāng)ICD治療，非先證者組中僅有4例（13%）接受恰當(dāng)ICD治療，且非先證ARVC者未出現(xiàn)電風(fēng)暴、進(jìn)行心臟移植手術(shù)和死亡，進(jìn)一步多元回歸分析提示先證者身份是MVA、SCD發(fā)生及適合植入ICD的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=6.48；P＜0.001）。先證者身份與否在ARVC致MVA中表現(xiàn)出差異的原因可能如下：①一級(jí)親屬患有ARVC是2010版ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)中的主要標(biāo)準(zhǔn)[19]，故先證者后代易診斷為ARVC；而ARVC為慢性進(jìn)展性疾病，先證者親屬雖診斷為ARVC，但與先證者相比尚處于疾病早期，心肌病變輕，尚未構(gòu)成發(fā)生MVA的基質(zhì)。②非先證者診斷ARVC后往往早期采用藥物干預(yù)，疾病進(jìn)展相對(duì)緩慢。限制運(yùn)動(dòng)、鍛煉，觸發(fā)MVA風(fēng)險(xiǎn)幾率低。③上述研究隨訪時(shí)間相對(duì)較短，研究例數(shù)較少，可能對(duì)結(jié)果造成影響。

1.5 心源性暈厥（CS） ARVC近期CS與SCD的密切相關(guān)性首先由Marcus等[20]于1989年描述。來自丹麥的ARVC致SCD調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，近20%的患者在發(fā)生SCD前有CS表現(xiàn)[21]。Orgero等[22]的ARVC一級(jí)預(yù)防研究納入312例ARVC且植入ICD患者，結(jié)果顯示接受恰當(dāng)ICD治療的患者中既往發(fā)生CS比列高，既往CS是SCD的高危因素及植入ICD的預(yù)測因子（HR=1.85；P=0.021）。但值得注意的是，ARVC好發(fā)于青壯年，而年輕人最常見的暈厥原因?yàn)檠苊宰咝詴炟识荂S，ARVC患者出現(xiàn)暈厥時(shí)，應(yīng)注意鑒別[23]。

1.6 左右室病變嚴(yán)重程度 既往認(rèn)為ARVC病變局限于右心室，然而，有部分ARVC患者左心室病變與右心室相當(dāng)，甚至比右心室病變嚴(yán)重，因此有學(xué)者認(rèn)為ARVC可能為累積雙心室疾病，應(yīng)改名為“致心律失常心肌病”[24]。ARVC病理特征為進(jìn)行性心肌細(xì)胞為纖維脂肪組織替代，纖維或疤痕組織通過減慢室內(nèi)傳導(dǎo)，造成復(fù)極障礙，引起ARVC典型心電圖表現(xiàn)即右胸導(dǎo)聯(lián)Epsilon波。疤痕組織尚能提供折返基質(zhì)，誘發(fā)惡性心律失常，所以ARVC患者心肌病變范圍越廣，病變?cè)絿?yán)重，發(fā)生MVA及SCD風(fēng)險(xiǎn)越高[1]。有研究表明，12導(dǎo)聯(lián)心電圖前壁T波倒置導(dǎo)聯(lián)越多，MVA風(fēng)險(xiǎn)越高[25]。心肌磁共振（CMR）延遲增強(qiáng)顯像作為評(píng)價(jià)心肌存活的無創(chuàng)金標(biāo)準(zhǔn)，可簡便、有效檢出心肌纖維化及瘢痕組織[26]，被納入2010版ARVC診斷標(biāo)準(zhǔn)并賦予具體量化指標(biāo)[19]。研究表明，CMR測定纖維化組織量越大，心功能越差，發(fā)生MVA及SCD風(fēng)險(xiǎn)越高[27,28]。有創(chuàng)檢查方面，電生理檢查亦可準(zhǔn)確描記ARVC患者疤痕面積，相關(guān)研究提示描記疤痕面積越大，MVA發(fā)生率越高。上述研究表明，ARVC患者心肌病變范圍越廣、病變?cè)街?，致心律失常尤其是MVA風(fēng)險(xiǎn)越高[29]。

1.7 心肌電不穩(wěn)定性 心肌電不穩(wěn)定指標(biāo)，包括頻發(fā)室性早搏（VP）、非持續(xù)性室性心動(dòng)過速（NSVT）及電生理檢查誘導(dǎo)出的室性心動(dòng)過速與ARVC患者M(jìn)VA和SCD風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)。Bhonsale等[18]發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測到的NSVT、頻發(fā)VP是MVA的危險(xiǎn)因素及適合植入ICD的預(yù)測因子，且VP數(shù)目與VA風(fēng)險(xiǎn)呈量效關(guān)系。目前2010版ARVC診療指南將24 h VP數(shù)＞1000個(gè)作為一項(xiàng)診斷次要條件[19]。電生理檢查可用于鑒別ARVC患者出現(xiàn)左束支型室性心動(dòng)過速是否起源右室流出道，若證實(shí)為特發(fā)性右室流出道室速尚可行進(jìn)一步射頻消融治療，具有重要鑒別及治療意義，目前研究認(rèn)為電生理檢查誘發(fā)出的非右室流出道室速是ARVC患者SCD及適合植入ICD的獨(dú)立預(yù)測因子[30]。

1.8 持續(xù)性快速室性心律失常 持續(xù)性快速室性心律失常（SVA）包括SVT、VFL和VF。SVT指發(fā)作持續(xù)超過30 s，需要藥物或電復(fù)律才能終止的室性心動(dòng)過速[2]。既往經(jīng)歷過SVA的ARVC患者有相當(dāng)高的SVA復(fù)發(fā)率及MVA發(fā)生率，SCD風(fēng)險(xiǎn)高，一般認(rèn)為此類人群應(yīng)植入ICD行預(yù)防SCD[22]。目前尚存爭議的是SVA發(fā)作時(shí)血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定是否應(yīng)視為ARVC患者SCD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Corrado等[31]ARVC的ICD一級(jí)預(yù)防研究發(fā)現(xiàn)，在為期平均39個(gè)月的隨訪中，既往血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的SVT患者發(fā)生VF概率不足1%，從而推測此類患者SCD風(fēng)險(xiǎn)低，可能無需植入ICD。Mazzanti等[32]的前瞻性研究納入301例ARVC患者并觀察其自然病程，COX多元分析提示既往血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的SVT是MVA的獨(dú)立預(yù)測因子（HR=2.19；P=0.023）。近期發(fā)表的大型ARVC一級(jí)預(yù)防研究結(jié)果也提示，只要既往有SVA出現(xiàn)，ARVC患者均有較高的MVA風(fēng)險(xiǎn)，均需植入ICD預(yù)防SCD，與既往SVA發(fā)作時(shí)的血流動(dòng)力學(xué)無關(guān)[22]。

2 總結(jié)

ARVC是一種具有潛在SCD風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性心肌病，危險(xiǎn)分層有助于識(shí)別高SCD風(fēng)險(xiǎn)患者。如上所述，目前研究支撐的常見ARVC的SCD高危因素包括多DPGM、TMEM43基因突變、高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)鍛煉者、男性、先證者身份、既往CS、無創(chuàng)及有創(chuàng)檢查發(fā)現(xiàn)的心肌嚴(yán)重病變、心肌電不穩(wěn)定和既往SVA。明確診斷的ARVC患者合并上述危險(xiǎn)因素者，提示SCD風(fēng)險(xiǎn)高，可考慮植入ICD行SCD的一級(jí)預(yù)防。