尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速的機制及危險因素的研究進展

曲云鵬，劉洋，張春鵬，王宙，王天嬌，季朝紅，秦智峰，張靜

1966年，法國心臟病學家Dessertenne對室性心動過速的心電圖表現(xiàn)進行了描述，并將其中一種命名為“尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速（TdP）”，其ECG特點為“尖端”圍繞基線反復扭轉(zhuǎn)。他同時指出此種室性心動過速與顯著延長的QT間期間的關系。TdP通?？梢宰晕医K止，但也可進展為心室纖顫（室顫），進而導致心源性猝死的可能。起初的病例均為各種心律失常的住院患者，人們將尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速定義為一種相對罕見的心律失常癥狀，主要由延長QT間期的藥物引起，如奎尼丁、丙吡胺、普魯卡因胺等。20世紀90年代，人們發(fā)現(xiàn)數(shù)百萬患者服用的非抗心律失常藥物，如特非那丁等抗組胺藥，同樣也可誘發(fā)TdP，醫(yī)學界對于TdP的態(tài)度發(fā)生了巨大改變。服用其他藥物而發(fā)生TdP的報道開始涌現(xiàn)，許多藥物都有誘發(fā)TdP的潛在可能[1]。

1 病理生理學

TdP的病理生理學機制復雜，目前尚未清楚，可能與多種電流（鈉電流、鉀電流、鈣電流）的異常有關。引發(fā)上述電流的離子通道功能的改變可能延長心肌細胞復極時程，進而誘發(fā)TdP等一系列心律失常。

1.1 心肌細胞的跨膜電位 心肌工作細胞在受到閾上刺激產(chǎn)生興奮時，細胞膜中的INa通道開放，Na+順濃度和電位梯度快速進入細胞，導致膜進一步去極化，更多的INa通道開放，使膜電位在1 ms內(nèi)迅速達到接近Na+平衡電位水平，此后INa通道失活，INa逐漸減小至終止。這一過程可記錄為一個陡峭的升支，即動作電位0期。在膜去極化達到-30 mV時，瞬時外向電流（Ito）通道開始激活，K+快速外流，使膜電位在10 ms內(nèi)由0期結(jié)束時的+30 mV迅速下降到0 mV左右。隨后Ca2+通道打開，Ca2+緩慢而持久的內(nèi)流，形成內(nèi)向的L型鈣電流。同時延遲整流鉀電流（IK）隨時間逐漸加強，抗衡ICa-L，并隨鈣通道失活使膜進一步復極，直至靜息電位水平。

QT間期反映了心室的除極和復極。影響除極的因素（如INa通道的阻斷）可影響心室除極，延長QRS時長，延長QT間期。而從J點到T波終點的JT段反映了心室復極，對于QT間期長度的影響更大。IK對于心室復極具有重要意義。根據(jù)激活速度，可將其分為快速延遲整流鉀電流（IKr）和緩慢延遲整流鉀電流（IKs）。當IK由于某種因素而減弱，心室復極時間即延長，表現(xiàn)為QT間期延長。在此情況下，內(nèi)向電流即可能觸發(fā)新的心室除極，引發(fā)室性心律失常。通常認為，TdP的發(fā)生與早后除極密切相關，即由于L型鈣通道或鈉通道開放，和（或）細胞內(nèi)外的鈉鈣交換，產(chǎn)生內(nèi)向電流并使跨膜電位達到閾電位水平，心室肌發(fā)生一次新的除極。當早后除極強度超過閾值，且發(fā)生的范圍達到一定程度，即可產(chǎn)生異位搏動。通常，由于其他鉀電流的代償作用，IKs的異常并不會引發(fā)TdP，而IKr的阻斷則會導致QT間期延長和TdP發(fā)生[2]。

心肌IKr由hERG通道控制，因而hERG的基因缺陷，或藥物阻斷hERG通道，均可導致長QT綜合征，QT間期延長可以是先天性的，也可是獲得性的。2013年，王軍奎等[3]證明了D-索他洛爾可在中層細胞誘發(fā)早后除極和R on T室性期前收縮，引起TdP，并通過跨壁復極離散度的增加，形成跨室壁折返，使TdP得以維持。2017年，楊琳等[4]發(fā)現(xiàn)，磷酸肌醇3激酶（PI3K）/蛋白激酶（Akt）信號轉(zhuǎn)導通路，在藥物致QT間期延長中起著重要作用。酪氨酸激酶抑制劑抑制下游PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導通路，減小IKr、IKs和L型鈣電流，但增大晚鈉電流（INa-L），后者通過多種方式延長動作電位時程并誘發(fā)TdP。同時，典型的IKr阻斷劑，如D-索他洛爾，亦可通過上述途徑增大INa-L，進而增強IKr阻斷劑的致心律失常作用。

1.2 心臟復極儲備 1998年Roden首次提出了“復極儲備”的概念，并將其描述為一種內(nèi)源性的心臟自身對抗心律失常發(fā)生的能力。任何一種外向電流的減少或內(nèi)向電流的增加均意味著復極儲備降低，此時可不出現(xiàn)復極改變。如果其他因素改變了復極電流，則可誘發(fā)明顯的QT間期改變乃至TdP。在復極儲備下降時，心臟對致心律失常因子的敏感性提高，從而使影響心臟復極的藥物具有更顯著的致心律失常作用。引起心臟復極儲備降低的因素，在很多情況下多與TdP的危險因素密切相關，在臨床上應充分重視[5]。

2 與TdP發(fā)生有關的危險因素

2.1 藥物 在延長QT間期的藥物（如奎尼丁、多非利特、索他洛爾）的暴露人群中，有1%~5%發(fā)生了TdP。而抗生素、抗精神病藥物及其他有延長QT間期風險的非抗心律失常藥物，誘發(fā)TdP的風險要低得多。值得注意的是，臨床上這一部分藥物的使用通常都應基于其利大于弊的考量，即對于某一特定疾病或癥狀的作用要遠大于其延長QT間期的不良反應[2]。

抗心律失常藥物，包括Ⅰ類和Ⅲ類抗心律失常藥物，均有誘發(fā)TdP的報道。其中以應用ⅠA類抗心律失常藥物引起的TdP最為常見。早在1920年，就有患者在應用奎尼丁治療中發(fā)生暈厥的報道?？岫∠嚓PTdP的發(fā)生率在1.5%~8.1%間，伴有劑量依賴性的QT間期延長[6]。然而TdP患者血漿奎尼丁濃度常低于治療量范圍，動態(tài)測量心電圖并不能預測TdP的發(fā)生[7]。由于其具有顯著延長QT間期，誘發(fā)TdP等惡性心律失常的不良反應，臨床已極少應用奎尼丁等ⅠA類抗心律失常藥物。其他有報道誘發(fā)TdP的IA類抗心律失常藥物有普魯卡因胺、丙吡胺、氫化奎尼丁等[8]。

胺碘酮作為以Ⅲ類藥作用為主的多通道阻滯劑，在多種心律失常的治療中被廣泛應用，而亦有因滴速過快或劑量過大而誘發(fā)TdP的報道。2013年，張曉星等[9]以體表心電圖中的QTc間期為指標，觀察24 h內(nèi)持續(xù)應用胺碘酮注射液對心室肌復極的影響程度，以及在胺碘酮注射液用藥期間是否發(fā)生與其相關的致心律失常作用，提示在24 h內(nèi)應用胺碘酮注射液對住院患者的QTc間期無顯著影響，但其QTc間期隨用藥時間增加而延長。2016年王敏等[10]報道了1例因胺碘酮滴注速度過快誘發(fā)的TdP。臨床應制定個體化用藥方案，減少不良反應的發(fā)生。

2013年，劉美等[11]報道了1例因應用伊布利特轉(zhuǎn)復房顫而致TdP的病例。丹麥一項對于心律失常和應用多非利特致死率的調(diào)查研究（DIAMOND）中顯示，多非利特的用量限定為500 μg 2/d，其誘發(fā)TdP的發(fā)生率降至1.7%，其中充血性心衰患者和近期發(fā)生過心肌梗死的患者，TdP的發(fā)生率各為3.3%和0.9%。根據(jù)Pubmed收錄的相關綜述性文章，應用多非利特的患者中，TdP的綜合發(fā)生率約為2.4%[12]。其他Ⅲ類抗心律失常藥物（如索他洛爾、阿齊利特、司美利特、艾生利特等）也有誘發(fā)TdP的報道。

以上提到的具有延長QT間期的藥理作用的抗心律失常藥物，如奎尼丁、多非利特、索他洛爾，在暴露組中誘發(fā)TdP的發(fā)病率約在1%~5%間[2]。而其他藥物，如抗菌藥物、抗精神病藥物、抗組胺藥物、阿片受體拮抗劑誘發(fā)TdP的概率則要低很多。全球約有3%的處方使用了具有潛在致心律失常性的藥物[5]，因此非抗心律失常藥物誘發(fā)TdP病例的絕對數(shù)值不容小覷。

WHO藥物監(jiān)測中心于1983~1999年共收到761例藥物誘發(fā)TdP的報道[13]。誘發(fā)TdP的抗菌藥物主要有紅霉素、克拉霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥、克林霉素、氟喹諾酮類抗菌藥及咪唑類抗真菌藥（尤其是氟康唑）。其機制可能為通過選擇性抑制IKr，延長動作電位，誘發(fā)早后除極，導致TdP[14]。同時，這些藥物也是CYP3A4抑制劑，能夠通過藥物相互作用，增加其他延長QT間期的藥物誘發(fā)TdP的風險[8]。

1993年，F(xiàn)DA公示了25例與應用特非那丁相關的TdP[15]，其中，6例患者有長期飲酒史或肝硬化病史，9例患者存在先天性長QT綜合征等危險因素，11例患者應用了紅霉素等抗菌藥物。肝臟疾病及某些抗菌藥物的使用通過CYP3A4途徑抑制了特非那丁在肝臟的代謝，使體內(nèi)特非那丁達到產(chǎn)生心臟毒性作用的濃度。存在其他危險因素的患者對此則更為敏感[8]。大劑量美沙酮與QT間期延長和TdP的發(fā)生密切聯(lián)系。美沙酮導致的QT間期延長主要與其R構(gòu)型有關，R構(gòu)型的鎮(zhèn)痛效力約為S構(gòu)型的50倍。其機制可能是阻斷了hERG通道[16]。對于給予美沙酮的患者，應密切關注其心電圖表現(xiàn)及QT間期，在應用其他延長QT間期的藥物（如CYP3A4抑制劑）或存在影響QT間期的其他因素（如低鉀血癥）時，應制定個體化治療方案，謹慎用藥。

Mohammed等[17]分析了270例與胃腸動力藥西沙比利相關的TdP。西沙比利是人類hERG通道的強力阻斷劑，在與CYP3A4抑制劑，如紅霉素等抗菌藥物合用時，發(fā)生TdP的風險較大。

2.2 遺傳因素 除hERG通道外，編碼鈉通道和通道亞基的基因突變亦可導致遺傳性的長QT綜合征。根據(jù)突變基因的不同，遺傳性長QT綜合征可分為常染色體顯性遺傳型（LQT1-LQT13）和常染色體隱性遺傳型（JLN），其結(jié)果都可導致心臟復極時程延長，表現(xiàn)為QT間期延長。多數(shù)患者可不表現(xiàn)出臨床癥狀，而對延長QT間期的藥物則更為敏感，并更易于在其他危險因素下發(fā)生TdP。祝麗萍等[18]報道了1例先天性長QT間期綜合征致TdP的患者，其QT間期＞500 ms，家族成員9人中6人有反復暈厥史，長QT間期者4人，QT間期438~464 ms。

2.3 疾病與生理狀態(tài) 除藥物與遺傳因素外，特定的基礎疾病及生理狀態(tài)對誘發(fā)QT間期延長也有促進作用。老年人aLQTs及TdP的發(fā)生率均要高于年輕人；存在低鉀血癥、低鈣血癥、低鎂血癥者，QT間期更易延長；患有心臟基礎疾?。ㄈ毖孕呐K病、已存在的心律失常、心力衰竭）和腦損傷（尤其是腦卒中）的患者發(fā)生QT間期延長的危險性上升；肝腎功能衰竭患者難以代謝藥物，易導致某些藥物在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生心臟毒性作用[19]。此外，心動過緩及利尿劑的應用，也是QT間期延長及TdP的危險因素。

2.4 其他 由于性激素對離子通道表達及功能具有特殊的調(diào)節(jié)作用，因此女性較男性擁有更長的QT間期，對引起QTc延長的藥物更為敏感[15]。另外，由于西柚中含有呋喃香豆素，可通過CYP3A4途徑被代謝為活性中間體，與CYP3A4的活性位點共價結(jié)合，導致CYP3A4不可逆的失活[20]。因此，在應用通過CYP3A4途徑代謝的藥物時，若同時食用西柚（一整只西柚或200 ml西柚汁），則易導致藥物蓄積。對于上文提到的藥物而言，則加大了其延長QT間期和誘發(fā)TdP的可能性。

3 小結(jié)

藥物誘發(fā)的QT間期延長和TdP需引起充分重視，臨床中對于具有LQTs及TdP易感因素的患者，應制定個體化治療方案，謹慎調(diào)整治療用藥的種類和劑量，對懷疑發(fā)生LQTs者，應停用相關藥物，并及時糾正電解質(zhì)紊亂等其他危險因素，防止TdP的發(fā)生。