冠狀動脈鈣化的形成、檢測及治療新進展

陳雪，趙全明，聶毛曉，張學慧，閆云峰

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┑幕静±碜兓枪跔顒用}粥樣硬化[1-3]。冠狀動脈鈣化是指鈣鹽在冠狀動脈血管壁的異味沉積，常發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊的部位，是冠狀動脈粥樣硬化病變的重要標志。冠狀動脈鈣化可導致血管僵硬度增加，順應(yīng)性降低，心肌灌注受損。臨床研究顯示，冠狀動脈鈣化與更高的不良事件發(fā)生率相關(guān)，是預(yù)測心血管不良事件的獨立危險因素。準確地檢測冠狀動脈鈣化有助于冠心病的診斷，并在預(yù)測未來心血管不良事件中起著重要的作用。因此，本文結(jié)合近幾年國內(nèi)外最新文獻研究對冠狀動脈鈣化的形成、分型、分類、檢測和治療進行綜述。

1 動脈粥樣硬化及其鈣化

動脈粥樣硬化是冠心病的基本病變，脂蛋白膽固醇復(fù)合物在內(nèi)膜下的沉積導致動脈粥樣硬化是普遍接受的觀點[4]。內(nèi)皮下沉積的氧化低密度脂蛋白微粒誘導內(nèi)皮細胞表達白細胞粘附分子，這些黏附分子促進循環(huán)血流中的單核細胞和淋巴細胞聚集并不斷釋放細胞因子擴大炎癥級聯(lián)反應(yīng)。單核細胞分化成巨噬細胞，吞噬氧化低密度脂蛋白，隨后變成泡沫細胞。大量的泡沫細胞沉積在動脈內(nèi)皮下臨床上可表現(xiàn)為動脈粥樣硬化的脂紋期。當?shù)兔芏戎鞍椎戎|(zhì)顆粒的沉積超過機體清除能力時則病變繼續(xù)進展，大量泡沫細胞死亡形成脂池并最終發(fā)展成為粥樣斑塊[2]。

炎癥貫穿于動脈粥樣硬化發(fā)生與發(fā)展的全過程，在一定程度上決定著斑塊的易損性[4]。冠狀動脈鈣化是動脈粥樣硬化的標志，是冠狀動脈粥樣硬化發(fā)展到一定階段的產(chǎn)物。隨著冠狀動脈造影技術(shù)和各種無創(chuàng)心血管檢查技術(shù)的進步，冠狀動脈鈣化的檢出率越來越高，發(fā)現(xiàn)CAC即意味著亞臨床動脈粥樣硬化的存在，而動脈硬化卻不一定都有鈣化。Abdelbaky等研究表明炎癥先于鈣化出現(xiàn)，但新的炎癥可以出現(xiàn)在鈣化已經(jīng)存在的部位[5]。近些年研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈鈣化在預(yù)測心血管疾病危險方面有重要臨床意義。在中度危險人群，CT冠脈鈣化積分預(yù)測心血管事件的準確性高于傳統(tǒng)的氟明翰危險積分和炎癥生物標記物。臨床研究表明，冠狀動脈鈣化可以預(yù)測心肌梗死和突發(fā)冠狀動脈事件的死亡風險[6]。無論是在普通人群，還是進行血運重建的冠心病患者，鈣化的出現(xiàn)均提示預(yù)后不佳[7]。目前，冠狀動脈鈣化越來越受到人們的重視。

2 鈣化的普遍性

流行病學資料顯示，血管鈣化在年齡大于75歲的人群中廣泛分布，而在慢性腎臟疾病患者中血管鈣化更為普遍和嚴重[8]。冠脈鈣化隨年齡的增加而增加，在40~49歲人群中發(fā)病率為50%，60~69歲人群發(fā)病率為80%。冠狀動脈粥樣硬化的程度與鈣化程度呈中度相關(guān)性，CT顯示狹窄程度＞75%的冠狀動脈節(jié)段中，54%存在冠狀動脈鈣化；而狹窄程度在51%~75%、26%~50%和1%~25%的冠狀動脈節(jié)段中，分別僅有41%、23%和6%存在冠狀動脈鈣化。

在冠心病患者中，鈣化亦不少見。在接受擇期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）的患者中，中重度鈣化的比例可達30.8%，而在急性冠狀動脈綜合征接受急診PCI的患者中，31.9%有鈣化病變[9]。有研究顯示，在左主干或三支病變中，鈣化比例高達50.6%~54.2%[10]。

3 鈣化的機制、分型及分類

成年人主要有兩種類型的血管鈣化，即與動脈粥樣硬化相關(guān)的內(nèi)膜鈣化和與慢性腎臟疾病、糖尿病相關(guān)的中膜鈣化。內(nèi)膜鈣化發(fā)生在脂質(zhì)蓄積和巨噬細胞滲出的血管壁。中膜鈣化獨立于內(nèi)膜鈣化，發(fā)生于彈性蛋白和平滑肌纖維，與脂質(zhì)沉積和巨噬細胞滲出無關(guān)。

雖然內(nèi)膜和中膜鈣化的機制不完全相同，但二者的機制有部分重疊。已經(jīng)證明腫瘤壞死因子-1（TNF-1）、白細胞介素-1（IL-1）等炎癥因子和Notch、細胞外因子、骨形成蛋白等成骨因子的多重信號通路導致血管鈣化。骨形成蛋白是骨形成的有力促進因子，且在人動脈粥樣硬化時表達增加。研究普遍認為，動脈粥樣硬化的薄纖維帽內(nèi)膜鈣化增加局部的生物化學應(yīng)力并造成斑塊破裂，中膜鈣化則通過增加血管的硬度影響臨床結(jié)局，其可能造成心肌肥厚及影響心臟功能[3]。

鈣化分為兩類，即點狀鈣化和大片鈣化?，F(xiàn)在的觀點認為，點狀鈣化是斑塊不穩(wěn)定的因素，易導致斑塊破裂，而大片鈣化是斑塊穩(wěn)定的標志[4]。點狀鈣化發(fā)生于覆蓋動脈粥樣斑塊脂質(zhì)核心的纖維帽，可引起微裂縫和斑塊破裂；鈣化結(jié)節(jié)可破壞纖維帽結(jié)構(gòu)，導致血栓形成[11]。點狀鈣化合并可能形成大片鈣化，使得殘余炎癥部分有效地和管腔分離，病變反而不容易破裂[4]。

4 冠狀動脈鈣化的治療

目前鈣化的治療主要有藥物治療、介入治療和外科治療，最近準分子激光技術(shù)也有應(yīng)用于治療鈣化的報道。

4.1 藥物治療 近年來，多項研究旨在證實相關(guān)藥物可以有效治療冠狀動脈鈣化或逆轉(zhuǎn)血管鈣化進展，但大多都得到了陰性結(jié)果。已有研究表明，他汀類藥物在調(diào)脂、修復(fù)內(nèi)皮損傷、抗炎、抗氧化及穩(wěn)定動脈粥樣斑塊方面療效顯著。但他汀對冠狀動脈鈣化的作用仍存在爭議。Puri[12]及Rodriguez-Granillo等[13]的最新研究表明他汀不僅沒能抑制鈣化，反而可能促進血管鈣化的進展。未來，還需要更多的研究來研制和發(fā)現(xiàn)預(yù)防及治療血管鈣化的藥物。

4.2 介入治療 冠狀動脈鈣化病變是臨床治療的難點，由于鈣化病變往往對血管擴張劑治療反應(yīng)差，經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）或冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）可能為必須選擇。但當出現(xiàn)嚴重冠脈鈣化時，會限制支架的充分擴張，出現(xiàn)支架貼壁不良及不規(guī)則變形等，進而增加支架內(nèi)再狹窄，支架內(nèi)血栓形成等風險[14]。目前對鈣化病變臨床多采用單純球囊擴張術(shù)和切割球囊血管成形術(shù)進行治療，但通常在冠狀動脈鈣化處球囊難以有效的預(yù)擴張，從而出現(xiàn)球囊膨脹不對稱，手術(shù)風險增加，術(shù)后血管內(nèi)再狹窄和各種并發(fā)癥的發(fā)生率也較高[15]。冠狀動脈旋磨術(shù)是一種比較新型的治療技術(shù)，血管開口及分叉處的狹窄性病變，以及長節(jié)段、嚴重鈣化、偏心的狹窄等病變效果較顯著[16]。雖然旋磨術(shù)可以矯正冠狀動脈鈣化來促進支架擴張，但是也帶來一些其他并發(fā)癥的風險，比如穿孔、慢/無回流等[17]。

4.3 外科治療 一般對于復(fù)雜血管病變及嚴重血管鈣化介入治療困難時才考慮外科治療CABG。但是冠狀動脈鈣化病變可導致靶血管順應(yīng)性減低，吻合困難和手術(shù)時間增加，并且難以做到完全血運重建，同時遠端血管內(nèi)皮功能障礙，血管床灌注差亦可造成手術(shù)預(yù)后不佳。

4.4 準分子激光治療 準分子激光治療鈣化只推薦用于中度鈣化，對重度鈣化無效[16]。并且，其安全性和有效性還需進一步研究和確定，可能隨著技術(shù)的發(fā)展，將會為鈣化的治療提供更多的選擇。

5 鈣化的檢測

冠狀動脈鈣化分布廣泛，且其帶來嚴重的不良心血管事件，與增加的心血管死亡率和發(fā)病率獨立相關(guān)[18]。有研究表明，冠脈鈣化作為不良事件的獨立預(yù)測因素，比傳統(tǒng)的Framingham危險評分有更大的預(yù)后價值[13,19]。因此，準確地檢測冠狀動脈鈣化有助于冠心病的診斷，并在預(yù)測未來心血管不良事件中起著重要的作用。

傳統(tǒng)檢測鈣化的方法主要是CT，CT雖能檢測比較穩(wěn)定的大片鈣化，但不能反映斑塊鈣化的實際活動過程，也不能有效檢測代表斑塊易損性的點狀鈣化[1]。

最近，在18F-FDG PET/CT成像檢測斑塊炎癥的基礎(chǔ)上，有研究發(fā)現(xiàn)了18F-NaF PET/CT成像檢測微鈣化的可行性[2,19]。Irkle A等甚至認為，18F-NaF PET/CT是臨床無創(chuàng)檢測不穩(wěn)定動脈粥樣斑塊點狀鈣化的唯一方法[20]。盡管如此，18F-NaF PET/CT預(yù)測心血管事件的價值還有待進一步研究和證明。如果能夠早期無創(chuàng)檢測出鈣化的產(chǎn)生，可以為鈣化的治療提供有力的支持，也便于在廣大人群中篩查使用。

此外，有研究表明，血管鈣化是一個主動的、可預(yù)防和可逆轉(zhuǎn)的高度可調(diào)控的生物學過程，類似于骨生成的過程[21,22]。據(jù)此，可以探究利用以上成像技術(shù)及其他方法，發(fā)現(xiàn)血管鈣化的分子機制，發(fā)現(xiàn)新的治療靶點，有效預(yù)防鈣化的發(fā)生。

6 總結(jié)

冠狀動脈鈣化（CAC）分布廣泛，不論是點狀鈣化還是大片鈣化都對人類的健康有很大的危害。作為心血管事件的獨立預(yù)測因素，早期發(fā)現(xiàn)鈣化并積極治療對減少心血管事件意義重大。基于目前對18F-NaF PET/CT成像的研究及更新的影像學技術(shù)的出現(xiàn)，有望早期發(fā)現(xiàn)冠狀動脈鈣化。