替羅非班誘導(dǎo)血小板減少癥臨床分析

邱景偉，盧彪，李靜梅，羅濤

目前用于臨床的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑有阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班三種，其中替羅非班是一種非肽類可逆性拮抗劑，是國內(nèi)市場上唯一的血小板GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑，它通過精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸（R-G-D）序列占據(jù)GPⅡb/Ⅲa受體中的交聯(lián)位點，高度選擇性抑制纖維蛋白原與血小板的結(jié)合，阻斷血小板交聯(lián)聚集的最后共同通路，達(dá)到抗血小板聚集、減少血栓形成的作用，在高危急性冠脈綜合癥（ACS）的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）圍手術(shù)期中廣泛應(yīng)用，療效確切[1,2]；隨著應(yīng)用日益增加，替羅非班相關(guān)的出血事件甚至血小板減少癥（GIT）[1,2]逐漸成為一個不容忽視的問題?，F(xiàn)將我院26例ACS患者應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板減少癥的臨床過程進(jìn)行客觀詳實的記錄、總結(jié)并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)分析如下：

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取解放軍第九八三醫(yī)院心血管內(nèi)科2008年1月~2018年1月經(jīng)替羅非班治療后出現(xiàn)急性血小板減少的ACS患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①ACS包括：急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007年ACC/AHA指南ACS診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②應(yīng)用替羅非班前最近一次血小板計數(shù)正常，應(yīng)用24 h內(nèi)，血小板計數(shù)＜100×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：①基線血小板計數(shù)低于正常的患者；②血液系統(tǒng)疾病患者；③近期內(nèi)有重大手術(shù)或存在顱內(nèi)出血、消化道出血、肉眼血尿等活動性出血的患者；④對阿司匹林或肝素過敏或耐藥（包括肝素引起的血小板減少）的患者；⑤高血壓患者經(jīng)降壓藥物治療后，收縮壓≥180 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥110 mmHg的患者；⑥需要緊急治療的其他心血管疾病,包括主動脈夾層、重度心力衰竭（NYHA Ⅳ級）或心源性休克、惡性心律失常等患者；⑦惡性腫瘤、嚴(yán)重肝腎疾病及臨終狀態(tài)患者。入選26例患者，男性14例，女性12例，平均年齡59±9.59歲；急性心肌梗死22例（急性前壁心肌梗死7例，急性下壁心肌梗死6例，急性非ST段抬高型心肌梗死9例），不穩(wěn)定型心絞痛4例。既往高血壓病史18例，糖尿病病史15例，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┎∈?例，冠狀動脈支架植入病史4例，吸煙史13例，干燥綜合癥1例；既往均無替羅非班應(yīng)用及原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病史，應(yīng)用替羅非班前血小板計數(shù)均在正常范圍。26例患者均完成冠脈造影：冠狀動脈單支病變9例，雙支病變8例，三支病變7例，冠狀動脈未見明顯狹窄病變2例，24例介入治療過程中均植入藥物支架，2例未植入支架。

1.2 研究方法

1.2.1 替羅非班及其他抗栓藥物治療方案 ①所有患者在診斷ACS后立即給予阿司匹林及氯吡格雷各300 mg口服，繼續(xù)阿司匹林100 mg，1/d，氯吡格雷75 mg，1/d，維持量口服；②肝素類藥物：PCI中普通肝素70 IU/kg靜脈內(nèi)推注，術(shù)后皮下注射低分子肝素4000~6250 U，1/12 h。非PCI患者皮下注射低分子肝素4000~6250 U，1/12 h；③替羅非班：PCI中以10 μg/kg靜脈推注后以0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵入36 h，非PCI患者以0.15 μg/（kg·min）持續(xù)泵入36 h；14例急性心肌梗死患者在急診PCI中開始應(yīng)用，8例急性心肌梗死及4例不穩(wěn)定型心絞痛患者在擇期PCI前開始應(yīng)用。

1.2.2 GIT診斷標(biāo)準(zhǔn) 應(yīng)用替羅非班前最近一次血小板計數(shù)在正常范圍，在應(yīng)用24 h內(nèi)，血小板計數(shù)＜100×109/L，且排除其他原因?qū)е碌难“鍦p少；其中50~99×109/L為輕度GIT，20~49×109/L為重度GIT，＜20×109/L為極重度GIT[1,2]。

1.2.3 臨床資料采集 一般情況：性別，年齡，冠心病危險因素（家族史、高血壓、糖尿病及吸煙史等），臨床癥狀，體征。實驗室檢查：血尿便三大常規(guī)、電解質(zhì)、肝及腎功能、凝血功能、心肌生化標(biāo)記物。輔助檢查：胸片、心電圖、超聲心動圖及冠脈造影、冠脈支架植入。藥物治療及血小板減少情況：血小板減少發(fā)生、恢復(fù)時間與各種藥物應(yīng)用的時間關(guān)系，血小板減少發(fā)生前后臨床癥狀、體征變化。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析，計量資料作正態(tài)性檢驗，若符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計數(shù)資料用百分比（%）表示，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 GIT確診 依據(jù)患者入院時血小板計數(shù)，血小板減少發(fā)生與臨床藥物應(yīng)用時間關(guān)系，血小板恢復(fù)過程中或恢復(fù)正常范圍后再次應(yīng)用藥物后血小板變化趨勢，排除了原發(fā)性及假性血小板減少癥，及阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物導(dǎo)致血小板減少可能：①26例患者應(yīng)用替羅非班前最近一次血小板計數(shù)均正常，排除原發(fā)性血小板減少癥；②發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)減少后，手工計數(shù)排除了假性血小板減少癥；③所有血小板減少均發(fā)生在應(yīng)用抗栓藥物24 h內(nèi)，不符合阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物誘發(fā)血小板減少發(fā)生的時間窗；④血小板減少后停用替羅非班，繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物，血小板計數(shù)逐漸恢復(fù)正常，或血小板恢復(fù)過程中/正常后再次應(yīng)用其他抗栓藥物未再次出現(xiàn)血小板減少，排除阿司匹林、氯吡格雷及肝素類藥物導(dǎo)致血小板減少可能。

2.2 GIT發(fā)生及恢復(fù)情況 ①26例GIT患者應(yīng)用替羅非班前最近一次血小板平均計數(shù)為195.9±41.5×109/L，應(yīng)用替羅非班后發(fā)生血小板減少平均時間為5.3±4.5 h，最短時間為1 h，最長為20 h；測得最低血小板計數(shù)為8.4×109/L，平均最低血小板計數(shù)57.3±27.3×109/L；②26例GIT中16例為輕度（1.2%）平均最低血小板計數(shù)76.3±12.3×109/L；7例為重度（0.5%），平均最低血小板計數(shù)32.0±27.3×109/L；3例為極重度（0.2%），平均最低血小板計數(shù)14.5±5.6×109/L；③停用替羅非班后平均54.0±24.8 h血小板計數(shù)恢復(fù)正常，最短恢復(fù)時間18 h，最長恢復(fù)時間110 h；④發(fā)生GIT時血小板減少嚴(yán)重程度與用藥前基礎(chǔ)血小板計數(shù)無關(guān)。

2.3 GIT臨床表現(xiàn) 出血事件是發(fā)生GIT時常見的臨床表現(xiàn)，本組26例患者中18例發(fā)生出血事件，發(fā)生率為69.2%，其中16例輕微出血（61.5%），表現(xiàn)為穿刺部位、皮膚黏膜出血點、瘀斑，牙齦、鼻、球結(jié)膜出血；2例嚴(yán)重出血（7.7%）：1例為輕度GIT，經(jīng)橈動脈途徑急診PCI術(shù)后血紅蛋白持續(xù)下降，由103 g/L降至最低80 g/L，出現(xiàn)右下腹痛及右下肢放射痛，腹部CT提示腹膜后血腫；另一例為極重度GIT，急診PCI后出現(xiàn)黑便,血紅蛋白由108 g/L最低降至78 g/L，考慮上消化道出血。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏反應(yīng)，本組2例（7.7%）以發(fā)冷、呼吸困難、寒顫等過敏反應(yīng)為唯一表現(xiàn)：1例在輸注替羅非班10 min后出現(xiàn)，另1例于擇期PCI前應(yīng)用替羅非班無出血事件、過敏反應(yīng)及血小板減少癥發(fā)生，術(shù)中再次應(yīng)用時出現(xiàn)過敏反應(yīng)及血小板減少，但無出血事件。6例（23.1%）患者未出現(xiàn)出血事件、過敏反應(yīng)等臨床表現(xiàn)，僅為血小板計數(shù)減少，均為輕度GIT。

2.4 GIT治療及轉(zhuǎn)歸 發(fā)生GIT患者停用替羅非班；對于輕度GIT，繼續(xù)應(yīng)用其他抗栓藥物，縮短血小板及血紅蛋白檢測間隔，觀察有無嚴(yán)重出血事件及血小板減少恢復(fù)情況，決定是否停用其他抗栓藥物。對于重度GIT，如無嚴(yán)重出血事件，血小板計數(shù)呈升高趨勢，不停用其他抗栓藥物；如發(fā)生嚴(yán)重出血事件，停用其他抗栓藥物，給予對癥治療，待出血停止（生命體征穩(wěn)定，血紅蛋白停止下降），血小板升高趨勢時，再次加用其他抗栓藥物。對于極重度GIT，立即停用所有抗栓藥物，備用血小板，如無嚴(yán)重出血事件，血小板計數(shù)恢復(fù)至重度GIT范圍時，加用其他抗栓藥物；如出現(xiàn)嚴(yán)重出血事件，血壓心率等生命體征不穩(wěn)定時，輸注血小板及少白懸浮紅細(xì)胞，待出血停止，血小板恢復(fù)至重度GIT以上時，加用其他抗栓藥物。所有重度及極重度GIT患者應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血；血壓控制在90~130/60~80 mmHg預(yù)防顱內(nèi)出血。2例嚴(yán)重出血事件：1例輕度GIT患者停用替羅非班后繼續(xù)應(yīng)用低分子肝素及阿司匹林、氯吡格雷，血小板迅速恢復(fù)正常，患者出現(xiàn)右下肢及右下腹疼痛，血紅蛋白由103 g/L逐漸下降至80 g/L，生命體征尚平穩(wěn)，CT提示腹膜后自發(fā)性血腫，停用低分子肝素，臥床制動，控制血壓后血紅蛋白逐漸回升至正常；1例極重度GIT患者停用替羅非班后血小板迅速恢復(fù)正常，但出現(xiàn)黑便，便潛血（4+），考慮急性胃黏膜病變，上消化道出血，停用所有抗栓藥物，備血小板及少白懸浮紅細(xì)胞，給予禁食，口服冰生理鹽水加去甲腎上腺素，持續(xù)靜點質(zhì)子泵抑制劑及生長抑素后，血紅蛋白由108 g/L降至最低78 g/L后逐漸恢復(fù)正常，便潛血陰性，心率血壓正常，未輸注血小板及少白懸浮紅細(xì)胞，再次加用氯吡格雷及阿司匹林腸溶片。2例發(fā)生過敏反應(yīng)患者，均立即停藥并且給予地塞米松治療后過敏癥狀緩解，復(fù)查血常規(guī)發(fā)現(xiàn)血小板減少（輕度及重度GIT各1例），未停用其他抗栓治療，血小板快速恢復(fù)至正常范圍；其他患者未應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫球蛋白治療，所有患者均未輸注血小板及紅細(xì)胞，均未發(fā)生支架內(nèi)及其他部位血栓形成事件，無死亡病例。所有患者出院時血小板均在正常范圍，出院后長期服用阿司匹林和氯比格雷，門診隨訪至今，未再次出現(xiàn)血小板減少。

3 討論

相較于阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，替羅非班是目前最強(qiáng)的抗血小板藥物，有以下優(yōu)點：①靜脈制劑，起效快，給藥5 min后即可抑制96%的血小板；②對血小板功能抑制作用可逆，半衰期短，停藥2~4 h后血小板功能可恢復(fù)89%，出血時間基本恢復(fù)正常，安全性較好[1,2]。替羅非班可明顯減少高危ACS患者近期及遠(yuǎn)期心血管不良事件[1,3]，常見不良反應(yīng)是各種出血事件及GIT，目前文獻(xiàn)報道輕、重度及極重度GIT發(fā)生率分別為2.3%、0.3%和0.1%~0.2%[1,2]。本研究輕度、重度及極重度GIT發(fā)生率分別為1.2%、0.5%及0.2%，發(fā)生率較低，但隨著替羅非班應(yīng)用愈來愈廣泛，及時發(fā)現(xiàn)鑒別GIT愈來愈重要。

臨床上確診GIT是一個排除性診斷過程，多無需特殊實驗室檢查檢驗[4,5]。原發(fā)性及假性血小板減少癥多于首次檢測血小板計數(shù)時低于正常，而本組患者初始血小板計數(shù)正常。在診療過程中出現(xiàn)血小板減少，可以排除。疾病診療過程中出現(xiàn)的血小板減少常見于：①病情惡化導(dǎo)致血小板減少如彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC）及血栓性血小板減少性紫癜（TTP）等，多伴原發(fā)病臨床表現(xiàn)；②藥物誘導(dǎo)的血小板減少。本組26例患者發(fā)生血小板減少時，病情穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)中，無DIC、TTP的臨床表現(xiàn)，考慮藥物誘導(dǎo)的血小板減少可能。應(yīng)用于ACS治療的替羅非班、阿司匹林、氯吡格雷及肝素類等藥物均能誘發(fā)血小板減少，需逐一排除。氯吡格雷，阿司匹林誘導(dǎo)的血小板減少多于服藥后2~3月內(nèi)發(fā)生，在上述藥物中發(fā)生時間最晚，多伴TTP[6]的臨床表現(xiàn)，與本組26例情況不符；發(fā)生血小板減少后或血小板恢復(fù)時繼續(xù)應(yīng)用，對血小板數(shù)量無影響，可以排除。肝素類藥物導(dǎo)致的血小板減少癥（HIT）除了血小板減少，還會出現(xiàn)動靜脈血栓形成[7]，發(fā)生率為0.5%~5%[8,9]，分為Ⅰ型、Ⅱ型。I型非免疫相關(guān)性血小板減少，初次使用肝素1~4 d內(nèi)出現(xiàn)，血小板一過性輕微減少，持續(xù)時間短[9]；Ⅱ型是免疫性相關(guān)性血小板減少，是由于肝素-PF4免疫復(fù)合物刺激機(jī)體形成抗體，導(dǎo)致血小板破壞，多在用藥后5~15 d內(nèi)發(fā)生，晚于I型HIT及GIT。目前普遍應(yīng)用4Ts評分系統(tǒng)作為HIT的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]，根據(jù)本組26例患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查結(jié)果，4Ts評分均＜3分，屬于HIT低可能性；停用替羅非班后繼續(xù)或再次應(yīng)用肝素類藥物，血小板計數(shù)恢復(fù)正?；驘o再次下降，排除HIT。血小板糖蛋白受體抑制劑誘發(fā)的血小板減少有5種類型[11]：第1種為首次用藥12 h內(nèi)急性嚴(yán)重的血小板減少；第2種為再次用藥12 h內(nèi)急性血小板減少；第3種為用藥5~7 d后延遲性血小板減少；第4種為過敏反應(yīng)；第5種為假性血小板減少。替羅非班所致的血小板減少屬于前4種，常見第1種，發(fā)生時間明顯早于其他藥物所致的血小板減少，且停藥后血小板恢復(fù)迅速，平均恢復(fù)正常時間2.1 d[11,12]，也明顯短于其他藥物，這與發(fā)生機(jī)制密切相關(guān)：①免疫反應(yīng)[13]：替羅非班與血小板GPⅡb/Ⅲa受體結(jié)合導(dǎo)致受體空間構(gòu)象改變，成為新的抗原決定簇，被機(jī)體內(nèi)已存在的抗體（原因不詳）識別包裹，導(dǎo)致血小板被破壞清除，這也可能是少數(shù)患者對于替羅非班出現(xiàn)過敏反應(yīng)的原因。②血小板轉(zhuǎn)移與再分布：血小板結(jié)合替羅非班后出現(xiàn)新的抗原決定簇,被肝脾識別攝取，從循環(huán)中快速清除，導(dǎo)致循環(huán)中血小板數(shù)量迅速減少；替羅非班半衰期極短，停藥后血藥濃度迅速下降，血小板解離了藥物后表面受體空間構(gòu)象恢復(fù)，被肝脾攝取的血小板再次快速回到循環(huán)中。發(fā)生GIT的多數(shù)患者血小板數(shù)量恢復(fù)速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出血小板的新生速度，考慮這種轉(zhuǎn)移與再分布是主要原因[11-13]。本組26例患者在應(yīng)用替羅非班后1~24 h內(nèi)血小板快速減少，停藥后快速恢復(fù)，符合替羅非班誘導(dǎo)的GIT特點，且排除了其他抗栓藥物可能。

除了用藥后血小板早期減少外，替羅非班誘導(dǎo)的GIT可出現(xiàn)各種出血事件，尤其是重度及極重度GIT，但無臨床特異性，所有抗栓藥物即使未誘發(fā)血小板減少，也可出現(xiàn)出血事件；部分GIT可無出血事件，尤其輕度GIT，所以不應(yīng)根據(jù)有無出血事件判斷是否發(fā)生GIT。本組26例GIT中18例發(fā)生了出血事件，8例未發(fā)生，早期復(fù)查發(fā)現(xiàn)血小板減少而考慮發(fā)生了GIT，所以應(yīng)用替羅非班后無論有無出血事件，均需要早期檢測血小板，一旦發(fā)現(xiàn)血小板早期持續(xù)減少，應(yīng)首先考慮發(fā)生GIT可能，并根據(jù)情況縮短血小板檢測間隔；目前多認(rèn)為應(yīng)用替羅非班后1~8 h是GIT高發(fā)時間窗[14]，應(yīng)在此時間窗內(nèi)檢驗血小板計數(shù)。少數(shù)患者在應(yīng)用替羅非班時會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，往往是GIT的起始且唯一表現(xiàn)[15]，屬于第4類GIT，不應(yīng)僅僅將其視為單純的變態(tài)反應(yīng)，本組中出現(xiàn)2例，且不伴出血事件，但臨床醫(yī)生未意識到發(fā)生GIT，按照單純過敏反應(yīng)處理，停用替羅非班、給予糖皮質(zhì)激素治療，常規(guī)復(fù)查血小板時發(fā)現(xiàn)了血小板減少，這也再次說明應(yīng)用替羅非班后早期及時復(fù)查血小板的重要。

雖然出血事件不是GIT的特異表現(xiàn)，但發(fā)生GIT時出血事件會增加。臨床薈萃分析報道[2,16]：應(yīng)用替羅非班后輕微出血增加1.7倍，而嚴(yán)重出血無明顯增加；發(fā)生GIT時則出血發(fā)生率明顯增加，且多發(fā)生于重度及極重度GIT[17]。本組出血事件也多發(fā)生于重度和極重度GIT，多為皮膚黏膜瘀斑、瘀點、牙齦及穿刺部位出血等輕微出血，少有嚴(yán)重出血，這與多數(shù)文獻(xiàn)報道一致[18]，原因可能是發(fā)生重度和極重度GIT時，雖然血小板嚴(yán)重減少，但停藥后多迅速恢復(fù)，血小板減少持續(xù)時間短；且替羅非班半衰期短，血小板功能迅速恢復(fù)。本組中一例嚴(yán)重出血事件（腹膜后血腫）發(fā)生于輕度GIT患者（血小板由121×109/L降至93×109/L，停用替羅非班后血小板迅速恢復(fù)正常），考慮與患者自身高危出血因素（高齡，女性，患有自身免疫性疾病，既往長期服用糖皮質(zhì)激素等）及同時應(yīng)用多類抗栓藥物有關(guān)，這提示發(fā)生GIT的患者是否發(fā)生出血事件及嚴(yán)重程度,除了與血小板數(shù)量功能相關(guān)外，還與合并用藥及自身出血危險因素密切相關(guān)，應(yīng)該綜合考慮，而不是單純依賴血小板減少程度作出判斷[14,17]。

發(fā)生GIT的ACS患者預(yù)后會變差，除了發(fā)生嚴(yán)重出血事件，ACS相關(guān)嚴(yán)重不良事件如死亡、心肌梗死、冠脈旁路移植術(shù)或額外PCI增加，可能與發(fā)生GIT時部分或全部停用抗栓藥物及應(yīng)用血小板生成素、輸注血小板等治療導(dǎo)致血栓傾向有關(guān)[18]，這提示發(fā)生GIT時的處置不應(yīng)單純考慮血小板減少的程度與速度，還應(yīng)結(jié)合ACS原發(fā)病病情及預(yù)后，綜合評估出血及血栓風(fēng)險，慎重處理，措施包括：①停用藥物：GIT具有自愈性，停藥后血小板多可迅速恢復(fù)；對于其他抗栓藥物，如原發(fā)病嚴(yán)重，發(fā)生輕度GIT時可在密切監(jiān)測下繼續(xù)應(yīng)用；發(fā)生極重度及重度GIT時是否停用，目前報道不一：如Said等建議血小板計數(shù)未＜10×109/L時，無嚴(yán)重出血事件，可以繼續(xù)使用[11,19]；本組10例重度及極重度GIT患者的血小板在停藥后呈快速恢復(fù)趨勢，均繼續(xù)或短時間停用。②輸注血小板：出現(xiàn)活動性出血時，應(yīng)輸注血小板及紅細(xì)胞[20,21]；無嚴(yán)重出血的輕重度GIT，不主張預(yù)防性輸注血小板；對于極重度GIT，有學(xué)者主張血小板計數(shù)＜10×109/L時，即使無嚴(yán)重出血，也應(yīng)預(yù)防性輸注血小板[22]，但存在爭議，且目前多數(shù)醫(yī)療機(jī)構(gòu)無各型血小板隨時備用，多需數(shù)日臨時采取，此時患者血小板多已恢復(fù)或接近正常，已無需輸注血小板，本組的嚴(yán)重GIT患者（包括發(fā)生嚴(yán)重出血）均因此原因未輸注血小板。此外應(yīng)慎用血小板生成素，以免血小板持續(xù)上漲，發(fā)生支架內(nèi)血栓形成事件[18]。③根據(jù)GIT發(fā)生的免疫機(jī)制，免疫球蛋白及類固醇激素可作為一種治療措施，尤其血小板長時間不恢復(fù)時，但存在爭議[21,22]。本組中3例GIT患者應(yīng)用了類固醇激素：2例應(yīng)用于過敏反應(yīng)時，另一例患者長期服用類固醇激素治療自身免疫性疾病，其他重度和極重度GIT均未應(yīng)用上述治療。本組26例GIT患者經(jīng)過上述處置，均未出現(xiàn)ACS相關(guān)的嚴(yán)重缺血不良事件而惡化預(yù)后，樣本量雖較少，但與同樣小樣本量的文獻(xiàn)報道相比[18]，也提示發(fā)生GIT后患者預(yù)后變差的原因可能與不恰當(dāng)?shù)耐Ｓ每顾ㄋ幬锛皯?yīng)用血小板生成素、輸注血小板等治療有關(guān)。

總之，替羅非班臨床安全性較好，嚴(yán)重出血事件及GIT發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生，臨床處理較為棘手，容易惡化ACS原發(fā)病預(yù)后，為避免出現(xiàn)上述情況，應(yīng)注意：①根據(jù)ACS病情評估應(yīng)用替羅非班等抗栓藥物的合理性（依據(jù)指南，但應(yīng)個體化），可能出現(xiàn)的并發(fā)癥（出血事件甚至血小板減少），及出血風(fēng)險（如CRUSADE出血評分）[23]；②無論有無出血、過敏等臨床表現(xiàn)，應(yīng)在用藥后1~8 h內(nèi)及時檢測血小板；③一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，及時判斷是否發(fā)生GIT，根據(jù)血小板減少程度、速度及有無出血事件、嚴(yán)重程度等縮短血小板復(fù)查間隔。④GIT具有自愈性，為避免惡化ACS原發(fā)病預(yù)后，應(yīng)綜合評估出血及血栓風(fēng)險，慎重停用其他抗栓藥物甚至輸注血小板，即保證臨床用藥安全性，又保證有效治療原發(fā)病。