急性胰腺炎并發(fā)多器官功能障礙綜合征的研究進展

付彬 李俊 袁佳

急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是多種病因?qū)е乱认俳M織自身消化所致的胰腺水腫、出血甚至壞死等炎性損傷。多數(shù)急性胰腺炎患者病情輕、預(yù)后好；而部分患者會并發(fā)多器官功能障礙綜合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）以及胰腺壞死，死亡率高。據(jù)估計，全球AP 的發(fā)病率為33.74/10 萬，死亡率為1.6/10 萬[1]。急性胰腺炎依據(jù)其胰腺及周圍組織、各臟器損傷程度，分為輕癥急性胰腺炎（mild acute pancreatitis，MAP）、中度重癥急性胰腺炎（moderate acute pancreatitis，MSAP）以及重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）。輕癥急性胰腺炎患者一般無局部或全身并發(fā)癥，而在所有的急性胰腺炎患者中，約20%患者出現(xiàn)嚴重的并發(fā)癥，如胰腺壞死或者MODS[2]，死亡率高。在AP 并發(fā)MODS 的研究中，不同的醫(yī)療機構(gòu)所得出的結(jié)果不同，主要原因可能是地域差異所致，對于整體人口調(diào)查的研究中，AP 并發(fā)MODS 的發(fā)病率較低，而基于三甲綜合醫(yī)院的研究中，AP 所致MODS 的發(fā)病率較高。基于人口調(diào)查的研究表明，SAP 并發(fā)MODS 發(fā)病率為8%～20%[3]，而在許多三級醫(yī)院，SAP 導(dǎo)致的MODS 高達40%[4，5]。

1 AP 并發(fā)MODS 的危險因素

在所有的AP 患者中，一些患者會并發(fā)MODS，而大部分患者卻不會并發(fā)MODS，這可能主要取決于患者的年齡、合并癥、肥胖、甘油三酯水平、胰腺局部損傷程度、病因及遺傳易感性等。年齡是導(dǎo)致AP 病情惡化以及并發(fā)MODS 的危險因素，這可能是高齡患者合并有多種基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿?、冠心病以及COPD 等）導(dǎo)致的[6]。根據(jù)Charlson合并癥指數(shù)衡量，合并癥可能因AP 而惡化，并導(dǎo)致預(yù)后不良的結(jié)果，但與另一個器官功能障礙沒有直接關(guān)系[7]。肥胖是AP 患者預(yù)后不良的指標(biāo)，腹型肥胖的AP 患者易發(fā)生MODS[8]。脂肪毒性可導(dǎo)致多器官功能衰竭，加重AP 患者的肥胖；胰腺周圍內(nèi)臟脂肪壞死已被證明通過不飽和脂肪酸（UFAs）使AP 病情惡化，而不依賴于胰腺壞死導(dǎo)致MODS[9]。入院時的甘油三酯水平與AP 的病情嚴重程度有關(guān)，甚至發(fā)現(xiàn)甘油三酯升高的水平與持續(xù)性MODS有關(guān)[10]。胰腺局部損傷程度與壞死程度有關(guān)，局部胰腺損傷越嚴重胰腺壞死的程度也越嚴重，但其因果關(guān)系尚不明確。AP 的病因也是影響AP 并發(fā)MODS 的危險因素，在不同病因所致的AP 嚴重程度以及發(fā)生MODS 相關(guān)性研究中仍具有爭議，有研究表明高甘油三酯血癥性胰腺炎相對于其他病因?qū)е碌腁P，患者的病情更嚴重而預(yù)后更差[11]；更有研究發(fā)現(xiàn)高甘油三酯與持續(xù)性SIRS 相關(guān)[12]，不僅是持續(xù)性器官功能衰竭的獨立危險因素，而且甘油三酯的值與持續(xù)性的MODS 發(fā)生呈正相關(guān)。然而有研究發(fā)現(xiàn)，急性膽源性胰腺炎可能同時合并膽道梗阻并發(fā)化膿性膽管炎較其他病因的AP 更嚴重，更容易發(fā)生胰腺壞死和MODS，死亡率更高[13]。也有研究表明，在不同病因的AP 中，特發(fā)性AP 預(yù)后不良、死亡率高[14]。遺傳多態(tài)性可能決定AP 嚴重程度，但相關(guān)報道及數(shù)據(jù)較少。TNF-α 基因多態(tài)性與AP 患者的病情嚴重程度有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)尚未在其他研究中得到驗證，以G 等位基因作為危險因素，發(fā)現(xiàn)MCP-1 基因多態(tài)性與SAP 的風(fēng)險增加有關(guān)，但其數(shù)據(jù)不一致[15]。

2 AP 并發(fā)MODS 的預(yù)測

持續(xù)性的MODS 需＞48h，因此記錄持續(xù)性的MODS 至少需要3d，盡管部分患者在疼痛1d 內(nèi)發(fā)生MODS。器官功能障礙的嚴重程度可以根據(jù)確定該器官主要功能的最佳參數(shù)（如肺功能的動脈氧分壓、腎功能的血清肌酐、肝功能的白蛋白和膽紅素、心血管系統(tǒng)的平均動脈血壓等）來量化。MODS 是診斷SAP 的必備條件，根據(jù)經(jīng)修訂的亞特蘭大AP[2]嚴重程度分類，MODS 在很大程度上決定了AP 的預(yù)后和死亡率。從分類和預(yù)后的角度來看，重要的是預(yù)測早期（48～72h）AP 患者持續(xù)性MODS 發(fā)展，從而加以有效的控制。SAP 的患者預(yù)測主要基于臨床評分，如APACHE Ⅱ（急性生理學(xué)和慢性健康評分Ⅱ），該評分是多方面的，并且使用起來有些繁瑣。BISAP 評分（急性胰腺炎床邊指數(shù)）已經(jīng)用來預(yù)測SAP 及預(yù)后[16]。也有用單一預(yù)測標(biāo)志物，CRP和IL-6 就是敏感的預(yù)測標(biāo)記物[17]。血清CRP 是一種臨床常見的急性時相反應(yīng)蛋白，當(dāng)機體發(fā)生炎癥、感染以及創(chuàng)傷時，血清CRP 明顯上升，所以血清CRP 可以評估AP 患者胰腺組織損傷以及壞死的程度。有研究表明[18]，IL-6 水平是MAP 和SAP的最佳鑒別之一，IL-6 水平越高AP 病情越嚴重；血清IL-6 水平與AP 患者并發(fā)MODS 和死亡率呈正相關(guān)，若發(fā)病第3 天患者血清IL-6＞122pg/ml 時，預(yù)測患者發(fā)生重癥胰腺炎的敏感性和特異性分別為81.8% 和77.7%。持續(xù)性SIRS 是預(yù)測MODS發(fā)展的可靠臨床標(biāo)志物。然而，盡管SIRS 靈敏度為50%～95%，但SIRS 的特異性較低（75%），并且SIRS 的次優(yōu)陽性預(yù)測值（PPV）也較低，為16%～56%[19]。雖然幾乎所有持續(xù)性MODS 患者都有持續(xù)性SIRS，患者即使為非嚴重的AP 也可能有持續(xù)性SIRS。PPV 是一個測試變量的重要屬性，因為低PPV 可能指導(dǎo)初級/二級醫(yī)院的不必要和可避免的轉(zhuǎn)診，并加強患者監(jiān)測和降低整體住院費用。最近一項研究表明，血清IL-6＞160pg/ml 與SIRS 聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測SAP 并發(fā)MODS，PPV 高達85%，特異性更高達95%[20]。

3 AP 并發(fā)MODS 預(yù)后和死亡的影響因素

AP 并發(fā)MODS 預(yù)后因素主要包括：①根據(jù)改進的馬歇爾得分的器官衰竭等級；②特定類型的器官衰竭（如呼吸、腎臟以及心臟）；③受影響的器官數(shù)量（即單一或多器官衰竭）；④從AP 發(fā)病開始發(fā)生MODS 的時間。器官衰竭等級越高，預(yù)后越差；3級或4 級患者需要器官支持治療，如機械通氣患者預(yù)后較差。呼吸衰竭是最常見的，呼吸衰竭和腎衰竭對患者預(yù)后影響相似，心力衰竭預(yù)后最差；多器官衰竭較單一器官衰竭預(yù)后差。MODS 可以在AP早期發(fā)生，這主要是無菌性炎癥導(dǎo)致的，死亡率高；MODS 也可在AP 晚期發(fā)生，主要是敗血癥導(dǎo)致的，預(yù)后相對較好。在一項基于1 024 例因AP 死亡的調(diào)查中，發(fā)病到死亡間隔中位數(shù)為6d，從MODS 發(fā)作到死亡是3d[21]。短暫性的MODS（＜48h）死亡率為1.4%～10.0%，這部分患者也有可能是其他因素導(dǎo)致死亡，如感染性胰腺壞死（Infectious Pancreatic Necrosis，IPN）[7]。持續(xù)性 的MODS（＞48h）死亡率高達40%，尤其在AP 發(fā)病早期的持續(xù)性MODS 死亡率更高，特別是爆發(fā)性急性胰腺炎合并MODS[5]。持續(xù)性MODS 患者即使在前兩周存活下來，也很容易在后期因IPN 死亡，法國的一項對148 例AP患者研究顯示，53 例持續(xù)性MODS 有40 例最終發(fā)展為IPN，為75%[22]。在一項研究中，由于持續(xù)性MODS 導(dǎo)致死亡的患者在第1 周、1～2 周、2～3 周及＞3 周的死亡率分別為42%、46%、36%和29%，AP并發(fā)MODS 患者合并IPN 死亡率較AP 并發(fā)持續(xù)性MODS 而無IPN 的患者死亡率更高[5]。因此，早期持續(xù)性的MODS 嚴重影響了AP 患者預(yù)后并導(dǎo)致較高的死亡率；而晚期影響AP 患者預(yù)后的關(guān)鍵因素則為IPN。

4 AP 并發(fā)MODS 的治療

4.1 液體復(fù)蘇在MODS 的起初維持水電解質(zhì)平衡是極其重要的，有研究顯示[23]，在AP 并發(fā)MODS發(fā)病最初12～24h 給予積極補液可降低血清BUN和改善血細胞比容。乳酸林格氏液在減輕全身炎癥方面比生理鹽水更好[24]，最佳給液量仍存在爭議，液體不足和液體過多都對患者不利。一項隨機實驗研究表明[25]，AP 并發(fā)MODS 的患者進行積極液體復(fù)蘇，反而會使患者的病情惡化；相反，液體不足會導(dǎo)致低血容量性休克以及胰腺缺血壞死加重，在輕度AP 患者中積極補液治療有好處，但這一結(jié)果不能應(yīng)用于SAP 的患者，因為在SAP 患者中，SIRS 所致的MODS 加上過多液體治療，可能使已經(jīng)發(fā)生ARDS 以及腎功能衰竭的患者病情惡化。SAP患者和MAP 患者的區(qū)別為SAP 患者由于SIRS，血管通透性改變，導(dǎo)致無法處理過多的液體。所以，在對SAP 并發(fā)MODS 的患者進行液體復(fù)蘇的時候，一定要關(guān)注患者的出入量以及監(jiān)測中心靜脈壓（CVP）等綜合考量補液量。

4.2 器官支持治療對于多器官衰竭的患者，在很大程度上是支持治療，對于預(yù)測可能發(fā)生SAP 的患者，應(yīng)該轉(zhuǎn)入有ICU 設(shè)施的三級醫(yī)院進行治療。對于已經(jīng)發(fā)生MODS 患者必須進入ICU 治療，而且需要器官支持治療，如機械通氣、血液凈化以及需要血管活性藥物治療等。AP 并發(fā)MODS 最容易受累的是呼吸系統(tǒng)而導(dǎo)致ARDS，而ARDS 患者往往引起嚴重的低氧血癥，一旦確診，常規(guī)氧療很難改善呼吸困難，機械通氣仍是最主要的呼吸支持治療方案，利用氣管插管和呼吸機治療可有效改善低氧血癥、降低呼吸頻率、緩解呼吸窘迫，并改善全身缺氧的癥狀，防止肺外器官功能進一步損害[26]。連續(xù)血液凈化治療可有效清除血液中的炎癥介質(zhì)、內(nèi)毒素等中小分子毒性物質(zhì)和代謝產(chǎn)物，維持水電解質(zhì)平衡，有助于改善MODS 引起的各器官功能恢復(fù)[27]。

4.3 營養(yǎng)支持AP 患者的營養(yǎng)治療發(fā)生了幾次觀念性的改變，最初為了減少刺激胰酶分泌從而減輕炎癥反應(yīng)建議腸外營養(yǎng)（PN）。然后AP 患者常常由于腸屏障功能障礙而導(dǎo)致膿毒性休克，所以AP并發(fā)MODS 的主要治療目標(biāo)之一是保持腸道屏障功能的完整性，防止細菌和內(nèi)毒素移位，改善腸道免疫系統(tǒng)；因此盡早實行腸內(nèi)營養(yǎng)（EN），已經(jīng)被證明可縮短住院時間，并可減少由腸道細菌移位所致感染壞死的風(fēng)險[28]。美國胃腸病學(xué)協(xié)會（American Gastroenterology Association，AGA）技術(shù)審查的11個RCT 比較了AP 患者早期與延遲EN 治療，延遲EN 會導(dǎo)致MODS 以及IPN 增加2.5 倍[29]。對于AP 并發(fā)MODS 的患者EN 治療時間沒有明確界定，一般建議發(fā)病24～72h 進行EN 治療?？傊?，EN 在SAP 并發(fā)MODS 中對于營養(yǎng)支持而言優(yōu)于PN，但是需要進一步的研究以確定在SAP 并發(fā)MODS 中行EN 的最佳時間、速率和配方。

4.4 抗生素的應(yīng)用最近的指南不建議預(yù)防性使用抗生素來預(yù)防AP 并發(fā)MODS 患者導(dǎo)致的胰腺嚴重感染[30]，最近的AGA 技術(shù)審查也達成了類似結(jié)論。對涉及701 例AP 患者的10 項RCT 進行的分析中，2002年以后發(fā)表的更高質(zhì)量的隨機對照試驗，預(yù)防性抗生素并沒有減少IPN 和胰周壞死，也沒有減少MODS 的發(fā)生和患者的死亡率[29]。但臨床醫(yī)師檢測到早期炎性標(biāo)志物（有繼發(fā)胰腺感染的高風(fēng)險），必須立即使用抗生素，這部分患者最終會受益[31]。

4.5 疼痛管理幾乎所有的AP 患者都會出現(xiàn)腹痛，所以應(yīng)對入院的AP 患者進行疼痛評分，并使用有效的鎮(zhèn)痛藥物。阿片類藥物目前被廣泛應(yīng)用，但因其會引起Oddi 括約肌壓力增加等并發(fā)癥目前仍存在爭議。硬膜外麻醉可有效控制AP 的疼痛[31]，但會引起凝血功能紊亂。所以，對于AP 患者疼痛目前尚無很好的治療方案。

4.6 特殊治療因益生菌可以預(yù)防腸道細菌感染，但在其應(yīng)用過程中意外發(fā)現(xiàn)益生菌增加了患者的死亡率，所以提前終止了研究，最近指南也不建議使用益生菌[32]；TNF-α被認為是介導(dǎo)全身炎癥的重要細胞因子，有研究發(fā)現(xiàn)口服TNF-α的一種拮抗劑己酮可可堿可以使SAP 患者在ICU 住院時間明顯減少[28]，減少住院總費用，目前正在進行更大規(guī)模的實驗研究。英利昔單抗是一種TNF-α的拮抗劑，目前正在進行相關(guān)的實驗研究，涉及不同病情程度的AP 合并MODS 的患者。

AP 并發(fā)MODS 的患者住院時間長、醫(yī)療費用高且預(yù)后不佳，不但對患者及家屬造成巨大的經(jīng)濟及心理負擔(dān)，而且對整個社會也造成了巨大醫(yī)療和經(jīng)濟負擔(dān)。對于AP 并發(fā)MODS 的患者，進行液體復(fù)蘇、器官支持、鎮(zhèn)痛、生命監(jiān)測以及對整個疾病的全面管理等各種挑戰(zhàn)仍然存在，這需要各中心多個學(xué)科的密切合作。