《甲狀腺微小乳頭狀癌診斷與治療中國專家共識(2016 版)》 解讀△

衛(wèi)旭東

(甘肅省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 蘭州 730000)

甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤之一，占全身惡性腫瘤的0.2%(男性)/1.0% (女性)。近年來，由于健康體檢的普及，甲狀腺B超成為常規(guī)體檢項目，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率激增，無論是醫(yī)師、患者還是社會對甲狀腺結(jié)節(jié)的關(guān)注度多有上升。有研究[1]表明，一般人群中，應(yīng)用甲狀腺超聲檢查，甲狀腺結(jié)節(jié)的檢出率可達20%～76%，這些結(jié)節(jié)中有5%～15%為惡性，即甲狀腺癌。甲狀腺微小癌是指直徑≤1.0 cm 的甲狀腺癌，由于絕大多數(shù)甲狀腺微小癌病理類型為乳頭狀癌，因此甲狀腺微小癌多指甲狀腺微小乳頭狀癌(papillary thyroid microcarcinoma, PTMC)。近年來，PTMC的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢。據(jù)報道，在美國1988～1989年P(guān)TMC占全部甲狀腺乳頭狀癌的25.0%，隨著健康體檢的普及和診斷技術(shù)的進步，20年后的2008～2009年該數(shù)據(jù)已躍升至39.0%[2]。甲狀腺癌中以PTMC的增長為主且增速最快，盡管其死亡率并無明顯增加，但占甲狀腺癌新發(fā)病例的50%以上，在甲狀腺癌治療中的權(quán)重明顯增加，數(shù)量之巨大，形式之緊迫，引起了同行的高度重視。

1 甲狀腺微小癌的診斷

按照世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，甲狀腺微小癌是指腫瘤最大徑≤10 mm的甲狀腺乳頭狀癌。由于查體缺乏特異性，PTMC的首選影像學(xué)定性診斷方法為高分辨率超聲影像檢查，這一點已獲得幾乎所有學(xué)者的認(rèn)可。在高分辨率超聲二維成像下，甲狀腺結(jié)節(jié)邊緣不光整、實性結(jié)構(gòu)、極低回聲、微鈣化和邊緣為主型血供是判斷甲狀腺惡性微小結(jié)節(jié)的指標(biāo)，其中邊界不光整、低回聲及極低回聲、縱橫比≤1、沙礫樣鈣化是判斷惡性TMC的重要診斷指標(biāo)[3]。目前甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)分級系統(tǒng)(thyroid imaging-reporting and data system，TI-RADS)已被國內(nèi)許多醫(yī)院應(yīng)用，對甲狀腺結(jié)節(jié)進行影像學(xué)的描述(改良TI-RADS分級系統(tǒng))，對結(jié)節(jié)的良、惡性判斷提供了較為統(tǒng)一的依據(jù)[4]。由于PTMC 有一定的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，日本學(xué)者甚至認(rèn)為高達44.5%[5]。因此，除對多灶性PTMC進行分別定義，描述結(jié)節(jié)的位置和數(shù)量外，超聲檢查還應(yīng)同時對頸部淋巴結(jié)情況進行評估；多灶 PTMC 的病灶更為微小，而且更容易出現(xiàn)包膜外侵犯。臨床中也發(fā)現(xiàn)，病灶數(shù)越多，合并雙側(cè)癌和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，尤其是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就越大；對多灶 PTMC 超聲檢查應(yīng)常規(guī)對雙側(cè)頸部淋巴結(jié)進行評估。超聲彈性成像和超聲造影是近年來在甲狀腺結(jié)節(jié)評估中常用的影像診斷新技術(shù)。超聲彈性成像技術(shù)是通過檢測組織間的硬度信息差異反映病變的特性，以剪切波速度值客觀評價病變的性質(zhì)，彌補了二維超聲不能量化診斷甲狀腺結(jié)節(jié)的缺點；超聲造影可以較好地反映甲狀腺結(jié)節(jié)內(nèi)部的血流分布情況，對于提高PTMC的診斷準(zhǔn)確率，二者均具有較高的應(yīng)用價值[6]。CT、MRI和PET/CT也可作為診斷PTMC的檢查方法。有研究[7]表明，在甲狀腺CT成像中，甲狀腺結(jié)節(jié)形態(tài)不規(guī)則、咬餅征及增強后范圍縮小/模糊在PTMC 的診斷中具有重要價值，多種征象聯(lián)合出現(xiàn)可進一步提高PTMC診斷的特異度。18F-FDG PET/CT能夠反映甲狀腺結(jié)節(jié)攝取葡萄糖和葡萄糖的代謝狀態(tài)，對小結(jié)節(jié)的良、惡性鑒別具有一定的參考意義；但并非所有的PTMC都在18F-FDG PET中表現(xiàn)為陽性，相反，有些良性結(jié)節(jié)因代謝旺盛，也會攝取18F-FDG而表現(xiàn)為陽性。因此單純依靠18F-FDG PET顯像尚不能準(zhǔn)確鑒別甲狀腺結(jié)節(jié)的良、惡性，無論是特異度、敏感度還是效價比均不及超聲檢查，因此CT、MRI和PET/CT不作為PTMC檢查的推薦項目。

B超下發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)，為了進一步明確性質(zhì)，可采用超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)，可使PTMC術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率得到進一步的提高。目前對于PTMC行穿刺活檢的直徑標(biāo)準(zhǔn)尚存爭議。國內(nèi)《PIMC診斷與治療中國專家共識(2016版)》[4](簡稱《共識》)認(rèn)為直徑≥5 mm可進行穿刺活檢。理論上，任何大小的結(jié)節(jié)均可進行穿刺活檢，但有研究表明，對最大徑5 mm的結(jié)節(jié)，穿刺的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值準(zhǔn)確率都較高。對于FNAB細(xì)胞學(xué)結(jié)果不確定的患者，檢測PTMC分子標(biāo)志物可使診斷準(zhǔn)確率得到進一步的提高?！豆沧R》推薦聯(lián)合檢測的分子標(biāo)志物有BRAF、TERT、RAS、Pax8-PPAR、Galectin-3以及RET/PTC。研究也證實，術(shù)前BRAF檢測對手術(shù)方案的制訂、隨訪與復(fù)發(fā)評估都有較強的指導(dǎo)意義；對可疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，檢測穿刺組織洗脫液甲狀腺球蛋白含量，可作為輔助的診斷方法。

2 PTMC的治療

大多數(shù)PTMC呈惰性生長，但少部分仍可以頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移為首發(fā)癥狀，因此，關(guān)于PTMC的治療，仍缺乏統(tǒng)一而適合所有患者的方案，爭議的焦點主要在PTMC手術(shù)的必要性和手術(shù)范圍。

2.1 治療策略的選擇 由于大部分PTMC沒有臨床癥狀，呈惰性生長狀態(tài)，很少發(fā)展成為威脅生命的甲狀腺癌，有些患者甚至終身與腫瘤并存，即使部分患者出現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或出現(xiàn)臨床癥狀，對患者生存率幾乎無影響，因此有學(xué)者提出，對于無癥狀、轉(zhuǎn)移風(fēng)險小的PTMC可不予治療，密切觀察即可。該觀察理論首先由日本學(xué)者提出。觀察策略的提出給PTMC 的管理帶來了重大的理念更新, 主張用定期監(jiān)測下的觀察取代立即手術(shù)。理由：尸檢中PTMC 的檢出率高達2.3%～5.2%，而臨床顯性PTMC 的發(fā)病率僅有1/10 000，患病率相距甚遠(yuǎn)，提示可能存在大量的臨床無害性PTMC[8]。近年來 PTMC增長的主要原因是甲狀腺B超的普及，使得原本可與患者相安無事的無害性 PTMC 被檢出，對這部分 PTMC手術(shù)治療有過度之虞。在2015版的美國甲狀腺學(xué)會甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南中，將需要行FNAC檢查的結(jié)節(jié)最大徑線的最低值由0.5 cm 提高至1 cm；而1 cm 以下的超聲可疑結(jié)節(jié)，如無甲狀腺外侵犯或超聲可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，不推薦行FNAB，可行密切的超聲隨訪；對于極低危癌(如無臨床顯性轉(zhuǎn)移或局部侵襲且細(xì)胞學(xué)未提示高危亞型的 PTMC)，可考慮以監(jiān)測策略作為立即手術(shù)之外的另一選擇[2]。我國的《共識》對于低危的PTMC 患者，推薦嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，并充分結(jié)合隨訪條件與患者意愿的情況下，可考慮密切觀察。適應(yīng)證如下：①腫瘤直徑<5 mm；②非病理學(xué)高危亞型PTMC；③無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；④腫瘤生長遠(yuǎn)離甲狀腺被膜且無周圍組織侵犯征象；⑤無甲狀腺癌家族史；⑥青少年或童年時期無頸部放射暴露史；⑦患者理解并可以積極配合。同時具備前6項者屬于低危PTMC，以上所有條件均滿足的患者建議密切觀察。值得注意的是，觀察策略并不是無任何干預(yù)的消極觀望，觀察也不是被動等待，而應(yīng)對符合條件的低危患者進行以頸部超聲檢查為主的定期監(jiān)測[9]，當(dāng)出現(xiàn)疾病臨床進展或是患者改變意愿時，應(yīng)及時轉(zhuǎn)換治療方案?！豆沧R》也認(rèn)為，當(dāng)密切觀察過程中出現(xiàn)以下情況，應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)槭中g(shù)治療：①腫瘤在原有基礎(chǔ)上直徑增大超過3 mm；②有臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)；③患者因故改變觀察策略，要求手術(shù)。

盡管大部分PTMC預(yù)后較為樂觀，但作為惡性腫瘤，仍有轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)的風(fēng)險。PTMC不是早期癌，也不等同于低危癌。任何晚期甲狀腺癌都是從PTMC發(fā)展而來，絕非一開始就是晚期癌。因此，有學(xué)者[10]提出，對PTMC應(yīng)區(qū)分對待、分層管理、主動觀察、伺機干預(yù)。鑒于國內(nèi)就醫(yī)環(huán)境、醫(yī)療資源的分布狀態(tài)，患者的醫(yī)學(xué)素養(yǎng)以及社會、經(jīng)濟各方面權(quán)衡考慮，我國的《共識》認(rèn)為PTMC手術(shù)治療的適應(yīng)證如下：①有甲狀腺癌家族史的PTMC患者；②幼年時期曾有頸部射線暴露史；③高度懷疑或已確定有頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甚至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；④有癌灶侵犯鄰近組織的證據(jù)，如氣管、食管或喉返神經(jīng)等；⑤高細(xì)胞亞型、實體/島狀型、柱狀細(xì)胞亞型、嗜酸細(xì)胞亞型、彌漫硬化型等病理學(xué)高危亞型；⑥穿刺標(biāo)本檢測BRAF基因突變陽性；⑦半年內(nèi)癌腫直徑增大>3 mm者。對于符合以上任一條高危因素的PTMC患者均應(yīng)行手術(shù)治療。對于PTMC手術(shù)治療的相對適應(yīng)證，《共識》建議如下：①癌灶直徑≥6 mm；②雙側(cè)癌或多灶癌；③患者對保守治療顧慮大，要求手術(shù)治療；④檢測促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平持續(xù)高于正常，提示腫瘤生長活躍。

2.2 原發(fā)灶的處理 因為大多數(shù)PTMC微小，生長緩慢，過度強調(diào)全/次甲狀腺切除，有過度治療之嫌?！豆沧R》建議腫瘤是否手術(shù)及手術(shù)方式應(yīng)根據(jù)超聲二維成像特征、危險因素評估及腫瘤的組織學(xué)特征，結(jié)合各種術(shù)式的利弊、患者的意愿共同決定。PTMC臨床上推薦術(shù)式為病側(cè)腺葉及峽葉切除和全/近全甲狀腺切除術(shù)，不宜強調(diào)全甲狀腺切除；同時遵循腫瘤的治療原則，結(jié)合患者的病變特征，制訂個體化治療方案?！豆沧R》建議PTMC行病側(cè)甲狀腺腺葉及峽葉切除的適應(yīng)證為：①PTMC的復(fù)發(fā)可能性小；②局限于一側(cè)腺葉內(nèi)的單發(fā)微小癌；③患者無甲狀腺惡性腫瘤家族史；④患者青少年或童年時期無頸部射線暴露史； ⑤無頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象；⑥對側(cè)腺葉內(nèi)未發(fā)現(xiàn)結(jié)節(jié)。

部分PTMC需行全或近全甲狀腺切除術(shù)，相比部分切除，全或近全切除術(shù)具有以下優(yōu)勢：有利于術(shù)后進行放射性131I治療；可以最大限度保證原發(fā)灶和隱匿病灶切除徹底；便于術(shù)后觀察、隨訪腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移情況?！豆沧R》建議全或近全甲狀腺切除術(shù)的適應(yīng)證為：①患者有甲狀腺癌家族遺傳史；②幼年時期有頭頸部射線暴露史；③雙側(cè)腺葉均有癌，尤其是多灶癌；④有雙側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如骨、腦、腎等)的PTMC[11-12]，也應(yīng)行全切，以利術(shù)后131I治療；⑤病變有腺體外侵犯，部分不能徹底切除病灶，術(shù)后需131I治療。全或近全切除的缺點是甲狀腺喪失功能，術(shù)后需要終身替代治療。對于其相對適應(yīng)證，《共識》建議為：①有病灶腺葉同側(cè)，有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)；②伴有可能復(fù)發(fā)的高危因素；③對側(cè)甲狀腺腺葉內(nèi)合并結(jié)節(jié)樣病灶；④高細(xì)胞亞型、彌漫硬化型、 柱狀細(xì)胞亞型、嗜酸細(xì)胞亞型、實體/島狀型等病理學(xué)高危亞型PTMC。

2.3 頸部淋巴結(jié)的處理 PTMC患者部分有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，甚至可以是首發(fā)癥狀。有文獻[13-14]報道，cN0期PTMC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達20%～66%。其中，中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率高達20.0%～65%[15]；病理診斷為T3、T4期病變的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為20.7%和7.2%，最易受累的是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)和頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)，轉(zhuǎn)移率分別為82.0%和21.2%[16]。研究證實，甲狀腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不影響患者的存活率，但顯著增加了手術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率；因此，術(shù)中妥善處理淋巴轉(zhuǎn)移顯得尤為重要。2015年版美國甲狀腺協(xié)會甲狀腺癌治療指南認(rèn)為，如果患者有中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)或?qū)?cè)淋巴結(jié)受累，則應(yīng)進行甲狀腺全切及治療性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃；若經(jīng)活檢證實頸側(cè)淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移者，需進行治療性頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)。部分專家認(rèn)為，既然中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)最易受累轉(zhuǎn)移，術(shù)中應(yīng)常規(guī)進行中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)預(yù)防性清掃；也有研究[17]認(rèn)為，預(yù)防性Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃并不能降低PTMC的復(fù)發(fā)率，反而使喉返神經(jīng)及甲狀旁腺等重要結(jié)構(gòu)損傷的概率增大。我國《共識》認(rèn)為，術(shù)中在精細(xì)解剖、有效保留甲狀旁腺和喉返神經(jīng)的情況下，因甲狀腺微小癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并不少見，故均應(yīng)至少行病灶側(cè)Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，既可明確疾病分期，又有利于術(shù)后指導(dǎo)治療和隨訪。對術(shù)前超聲檢查已提示可疑Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)或頸側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，國內(nèi)外的治療指南均明確指出，應(yīng)積極行Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃或同側(cè)頸側(cè)淋巴結(jié)清掃；對于中央?yún)^(qū)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)>3枚者，或淋巴結(jié)有結(jié)外侵犯者，或確定有甲狀腺被膜侵犯，或者癌灶位于甲狀腺上極可疑者，我國《共識》將其定義為頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃的相對適應(yīng)證。

2.4131I治療 PTMC多屬于早期腫瘤，大多數(shù)行一側(cè)腺葉+峽葉切除，全/近甲狀腺切除較少，故多不必要進行術(shù)后131I治療清除殘留甲狀腺組織 (131I清甲治療)，國內(nèi)《共識》也未將131I清甲治療作為PTMC術(shù)后的常規(guī)治療方法。但對合并轉(zhuǎn)移，尤其是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的PTMC患者，131I治療可以消除轉(zhuǎn)移灶或殘留病灶，對降低PTMC復(fù)發(fā)大有裨益?！豆沧R》認(rèn)為，PTMC行全或近全甲狀腺切除術(shù)后，131I清甲的適應(yīng)證為：①有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶者；②存在無法解釋的異常血清甲狀腺球蛋白持續(xù)升高者；③腫瘤未能完整切除，有殘留病灶者。

2.5 術(shù)后TSH抑制治療 PTMC術(shù)后行TSH抑制治療，可顯著降低腫瘤復(fù)發(fā)率。有研究[18]顯示，血清TSH水平是分化型甲狀腺癌(非微小癌)預(yù)后的獨立危險因素，而血清TSH與PTMC之間無明顯相關(guān)性。因此對于PTMC患者術(shù)后是否需行TSH抑制治療目前尚有爭議。

3 PTMC其他治療方式的選擇

腔鏡甲狀腺手術(shù)近年來發(fā)展很快。不可否認(rèn)，腔鏡甲狀腺手術(shù)切口隱蔽，具有美容效果，腔鏡具有放大作用，可以精細(xì)解剖，在有特殊需求的人群中確有存在的必要。但腔鏡甲狀腺手術(shù)要做距離較大的皮下隧道，手術(shù)過程與開放手術(shù)別無二致，是否屬于微創(chuàng)手術(shù)值得商榷，但毋庸置疑，目前它仍不能完全替代常規(guī)開放手術(shù)。相信隨著腔鏡器械的不斷進步、手術(shù)技巧的不斷提高，新理想、新科技催生的甲狀腺癌精準(zhǔn)治療時代也許不會太遠(yuǎn)。

PTMC發(fā)病率近年攀升不容忽視。在治療領(lǐng)域，美國等國際指南以及我國指南的更新，PTMC的治療不再強調(diào)全切及大范圍的頸淋巴結(jié)清掃，而逐漸向科學(xué)化、精細(xì)化、個性化治療發(fā)展，已是不爭的事實。指南的普及，對PTMC的規(guī)范化治療意義重大，但任何指南都是某一階段認(rèn)識的產(chǎn)物，相信隨著診斷技術(shù)研究的不斷深入，將為PTMC患者帶來更大的收益。不可否認(rèn)，國內(nèi)對PTMC的診療能力極不平衡，不同學(xué)科均介入PTMC的診療，囿于專科視野，對PTMC的關(guān)注點有所不同，處理方式也有所差別，診療理念及處理方法亟待統(tǒng)一。同時，PTMC科普也不容忽視，全社會醫(yī)學(xué)素養(yǎng)的提高，患方對治療的認(rèn)可與配合也同樣重要，比如低?；颊叩拿芮杏^察，不但需要醫(yī)師的努力，更需要可以觀察的醫(yī)學(xué)人文環(huán)境。