利弊兼施
——1例靶向藥物治療腫瘤后出現(xiàn)的自身免疫性視網(wǎng)膜病變

田國紅 陳倩 王文吉

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海200031)

細(xì)胞程序性死亡受體-1 (programmed death-receptor-1，PD-1)抗體已經(jīng)廣泛用于臨床實體腫瘤的靶向治療。隨著該類藥物在國內(nèi)患者中的廣泛應(yīng)用，其全身各個系統(tǒng)的副作用也逐漸被人們認(rèn)識。本文報道1例肝細(xì)胞癌患者使用抗PD-1靶向藥物歐狄沃(Opdivo)后出現(xiàn)急性視野縮小、視力下降的眼部并發(fā)癥。結(jié)合血清學(xué)抗體檢查及視網(wǎng)膜光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)、視網(wǎng)膜電生理檢查明確診斷為Rcoverin抗體相關(guān)的自身免疫性視網(wǎng)膜病變。

1 病例資料

男性，57歲，建筑監(jiān)理。雙眼急性視野縮小、視力下降20 d來診?；颊?個月前確診為4期肝癌，經(jīng)過肝動脈介入化療后全身狀況穩(wěn)定。患者化療后自行要求增加靶向藥物強化治療，預(yù)防轉(zhuǎn)移。使用歐狄沃100 mg，每2周1次，在第2個療程治療后2 d患者主訴急性視野縮小，視力下降。不伴有頭痛、眼痛及眼球轉(zhuǎn)動痛。經(jīng)當(dāng)?shù)匮劭漆t(yī)師轉(zhuǎn)診至神經(jīng)眼科進(jìn)行評估。患者診斷肝癌后已經(jīng)戒煙、戒酒。否認(rèn)家族中特殊遺傳病史。

神經(jīng)眼科檢查：最佳矯正視力雙眼0.8。雙側(cè)瞳孔等大等圓，約2.5 mm，對光反射靈敏。非接觸眼壓：右眼12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，左眼11 mmHg。前節(jié)未見異常。左眼玻璃體少量細(xì)胞。眼底雙側(cè)視盤邊界清，色紅；雙眼杯盤比分別為右眼0.4和左眼0.5。雙眼視網(wǎng)膜及黃斑未見明顯異常(圖1)。雙側(cè)眼瞼無下垂，眼球各向運動正常。血常規(guī)、肝腎功能、血糖、血脂、血沉、C-反應(yīng)蛋白均正常。梅毒血清快速反應(yīng)及特異性抗體(-)，結(jié)核T-spot(-)。Octopus視野檢查見右眼周邊視野缺損；左眼環(huán)形視野缺損，累及中心(圖2)。視網(wǎng)膜黃斑OCT掃描雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶丟失(圖3)。頭顱及眼眶MRI未見顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶，雙側(cè)視神經(jīng)信號正常，無強化(圖4)。眼底血管熒光造影顯示雙側(cè)視盤及視網(wǎng)膜血管無滲漏及異常(圖5)。全視野視網(wǎng)膜電圖(ERG)示雙眼幾近熄滅型(圖6)。血清副腫瘤抗體顯示抗Recoverin抗體強陽性。診斷：Recoverin抗體陽性自身免疫性視網(wǎng)膜病變。甲潑尼龍 250 mg/d 沖擊3 d后行免疫吸附治療。治療后患者自覺視野縮小略改善，視力提高。復(fù)查視網(wǎng)膜OCT，顯示雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶較前略有改善?；颊唠S后口服20 mg潑尼松，停用抗PD-1抗體治療。

圖1. 眼底及超廣角自發(fā)熒光 上圖：眼底見雙側(cè)視盤邊界清晰、色紅，視網(wǎng)膜及黃斑形態(tài)基本正常；下圖：超廣角自發(fā)熒光示雙眼視網(wǎng)膜未見明顯異常熒光

2 討論

抗PD-1抗體類藥物屬于檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)免疫治療藥物之一，目前廣泛用于晚期實體腫瘤患者。隨著其使用的增多，臨床藥物的副作用逐漸顯現(xiàn)出來。最常見的眼部副作用包括：葡萄膜炎、干眼癥、角膜炎、視神經(jīng)炎，以及免疫性視網(wǎng)膜病變[1-3]。

由于該類藥物發(fā)揮抗腫瘤作用的機制為T細(xì)胞的激活，激活后的T細(xì)胞可以導(dǎo)致更強的自身免疫反應(yīng)。

圖2. Octopus視野檢查示右眼周邊視野缺損；左眼環(huán)形暗點累及中心

圖3. OCT示雙眼黃斑區(qū)橢圓體帶明顯斷裂

圖4. 眼眶MRI示水平T1WI(A)和T2WI(B)雙側(cè)視神經(jīng)形態(tài)及信號正常；T1WI增強后軸位(C)和冠狀位(D)視神經(jīng)信號正常

我們報道的該病例診斷的關(guān)鍵在于是原發(fā)腫瘤導(dǎo)致的副腫瘤綜合征，還是抗PD-1抗體歐狄沃使用后繼發(fā)的Recoverin抗體陽性的自身免疫性視網(wǎng)膜病變?；颊咴谑褂冒邢蛩幬锴盁o視野缺損及視力下降的主訴，相反在第2個療程后出現(xiàn)急性視野縮小及急性視力下降。視野缺損在2周內(nèi)迅速惡化。另一方面，Recoverin抗體相關(guān)的副腫瘤性視網(wǎng)膜病變大多出現(xiàn)在小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌及胸腺腫瘤[4-6]。文獻(xiàn)中有報道的肝細(xì)胞癌出現(xiàn)副腫瘤綜合征的僅2例：1例為視網(wǎng)膜病變，1例為雙眼彌漫性葡萄膜黑色素細(xì)胞增生 (BDUMP)[7-8]。本例患者靶向藥物治療后血清中出現(xiàn)高滴度的抗-Recoverin抗體表明淋巴細(xì)胞大量激活，協(xié)同B細(xì)胞與殺傷T細(xì)胞共同作用，對視網(wǎng)膜外層感光細(xì)胞進(jìn)行攻擊，使其功能受損。

雖然抗-Recoverin抗體陽性的視網(wǎng)膜病變預(yù)后普遍較差，但一些文獻(xiàn)報道全身激素使用后可以迅速改善視功能[9-10]。大劑量靜脈甲潑尼龍沖擊治療的療效優(yōu)于口服潑尼松治療[11]。

圖5. 眼底熒光血管造影示雙眼視盤及視網(wǎng)膜未見異常熒光滲漏

圖6. 全視野視網(wǎng)膜電圖示雙眼視網(wǎng)膜電生理幾乎呈熄滅型

對本例患者，我們使用了類似血漿置換的免疫吸附治療，特異性地去除患者血清中23 kD的抗Recoverin抗體。Ozurdex眼內(nèi)注射用于治療抗PD-1抗體免疫治療后出現(xiàn)的眼部葡萄膜炎效果佳，其用于自身免疫性視網(wǎng)膜炎的療效有待進(jìn)一步評估。

總結(jié)以上，靶向藥物治療過程中可以出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)及眼部的副作用。血清抗體，包括Recoverin抗體在內(nèi)的副腫瘤標(biāo)志物對疾病的診斷具有重要意義。