成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21與急性冠狀動(dòng)脈綜合征關(guān)系的研究進(jìn)展

史雨晨 柳景華

作者單位：100029 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科 北京市心肺血管疾病研究所

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┲械奈Ｖ嘏R床類型，其主要包括不穩(wěn)定型心絞痛、非ST段抬高型心肌梗死和ST段抬高型心肌梗死［1］。近年來(lái)為更好地指導(dǎo)臨床早期治療方案，特別是心肌再灌注策略的制定，又將前兩者合稱為非ST段抬高型ACS（約占ACS的3/4），將后者稱為ST段抬高型ACS（約占ACS的1/4）。ACS具有共同的病理生理機(jī)制，而又因心肌缺血程度、范圍和側(cè)支循環(huán)形成速度的不同，出現(xiàn)不同的臨床表現(xiàn)［2］。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（fibroblast growth factor 21，F(xiàn)GF21）是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的激素樣FGF19亞家族成員［3］。FGF21作為一個(gè)重要的機(jī)體代謝調(diào)節(jié)因子，具有改善多種冠心病危險(xiǎn)因素的作用，如保護(hù)胰島功能，促進(jìn)葡萄糖吸收，減少脂肪堆積，調(diào)節(jié)糖脂代謝等。同時(shí)臨床研究顯示，在冠心病、高血壓病、糖尿病和代謝綜合征等疾病的患者中，其血漿FGF21水平有所升高［4］。ACS是冠心病的危重臨床類型。FGF21在ACS中的作用引起研究者們的廣泛關(guān)注。故本文就FGF21在ACS及其相關(guān)機(jī)制中的可能作用綜述如下。

1 FGF21概述

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs）是一類由高度同源性基因編碼的氨基酸序列，其可由成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、骨細(xì)胞及多形細(xì)胞等多種細(xì)胞分泌，具有刺激血管新生、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝、促進(jìn)胚胎組織發(fā)育分化、加速創(chuàng)傷愈合及神經(jīng)發(fā)育等多種病理生理作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其家族中的23個(gè)成員（哺乳動(dòng)物22個(gè)）［5］。

FGF21是FGFs家族成員之一。2000年Nishimura等［6］首先在小鼠胚胎中檢測(cè)到了FGF21 mRNA表達(dá)。FGFs新成員FGF21由此發(fā)現(xiàn)。深入研究顯示，小鼠FGF21基因序列由210個(gè)氨基酸組成。而人類FGF21基因序列則由209個(gè)氨基酸編碼，分子量約為22.3 kDa，其氨基酸序列在哺乳動(dòng)物中高度保守，人類與鼠源性FGF21具有75%的同源性［7］。與FGFs其他成員不同，F(xiàn)GF21不能與肝素特異性結(jié)合，并且成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs）不對(duì)FGF21有直接生物活性應(yīng)答。FGF21的生物活性極度依賴于其C-末端和N-末端的完整性［8］。FGF21的C-末端與N-末端分別與輔助受體β-Klotho和FGFR結(jié)合，形成穩(wěn)定的β-Klotho /FGFR復(fù)合體，通過(guò)β-Klotho作為一個(gè)錨定體去激活FGFR介導(dǎo)的信號(hào)通路，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。其中在心肌組織中，F(xiàn)GF21利用β-Klotho作為輔助受體，主要通過(guò)結(jié)合FGFR1而發(fā)揮作用［9］。

FGF21首先在肝組織中被確認(rèn)，并發(fā)現(xiàn)其在脂肪組織中具有較高表達(dá)。因此其早期研究主要集中在對(duì)代謝紊亂相關(guān)性疾病的調(diào)節(jié)方面［10］?；A(chǔ)研究顯示，F(xiàn)GF21可作為內(nèi)源性代謝調(diào)節(jié)因子，抑制胰腺β細(xì)胞凋亡，提高胰腺β細(xì)胞活性，從而改善機(jī)體胰島功能，在糖尿病藥物治療中具有一定開(kāi)發(fā)潛力［11］。然而隨后的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21在心臟、血管、腎等多種組織中均有表達(dá)［12］。深入研究顯示，F(xiàn)GF21也可能作為一個(gè)重要的心血管系統(tǒng)保護(hù)因子，在冠心病、高血壓病、心肌肥厚等多種心血管疾病及心肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡中具有一定調(diào)節(jié)作用［13］。

同時(shí)在已知的23個(gè)FGFs家族成員中，F(xiàn)GF21是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一無(wú)促細(xì)胞有絲分裂活性的因子，同時(shí)它也不會(huì)拮抗FGFs家族其他成員的生理功能，從而大大降低了其臨床用藥的風(fēng)險(xiǎn)［14］。

2 FGF21與ACS

ACS是冠心病的急性臨床表現(xiàn)形式。美國(guó)每年約有150萬(wàn)人發(fā)病，即大約每20 s發(fā)生1例，其中1/3左右是致命的，且50%的死亡發(fā)生在發(fā)病后的第l個(gè)小時(shí)內(nèi)［15］。作為冠心病中的危重臨床類型，ACS與FGF21的潛在關(guān)系更加得到研究者們的關(guān)注。

一項(xiàng)納入100例患者的臨床研究顯示，患者發(fā)生ACS時(shí)，其血清FGF21水平顯著升高，血清FGF21水平與患者ACS發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)。且患者高FGF21水平可能與初次發(fā)病后30 d內(nèi)再次梗死的發(fā)生有關(guān)［16］。既往基礎(chǔ)及臨床研究已經(jīng)證實(shí)，血清FGF21水平與血糖水平密切相關(guān)。糖尿病是冠心病的等危癥?？紤]到ACS患者血清FGF21水平可能受到是否合并糖尿病的影響，另一項(xiàng)臨床研究根據(jù)ACS患者是否合并糖尿病進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，合并糖尿病和未合并糖尿病的ACS患者血清FGF21 水平未見(jiàn)明顯差異［17］。同時(shí)該研究還發(fā)現(xiàn)，ACS患者血清FGF21水平與左心室功能存在一定相關(guān)性。其中ACS患者接受血運(yùn)重建術(shù)后第1天的血清FGF21水平與術(shù)后第1天超聲心動(dòng)圖所得左心室射血分?jǐn)?shù)值及血清B型腦鈉肽水平呈顯著負(fù)相關(guān)。術(shù)后第3天和第7天的患者血清FGF21水平與左心室射血分?jǐn)?shù)亦顯示出明顯負(fù)相關(guān)關(guān)系。另一項(xiàng)長(zhǎng)期研究也得到相似結(jié)論，Kondo等［18］對(duì)在12 h內(nèi)成功接受血運(yùn)重建的ACS患者于發(fā)病即刻、術(shù)后7 d及6個(gè)月分別檢測(cè)血清FGF21水平發(fā)現(xiàn)，ACS患者血清FGF21水平于發(fā)病即刻迅速達(dá)到高峰，并在6個(gè)月有所下降。同時(shí)多因素邏輯回歸分析顯示，血清FGF21水平與左心室舒張末期容積指數(shù)呈負(fù)相關(guān)。該研究認(rèn)為，F(xiàn)GF21可能反映冠狀動(dòng)脈循環(huán)障礙，并可能成為預(yù)測(cè)ACS患者晚期左心室重構(gòu)的標(biāo)志物。

由此推斷，在ACS發(fā)病過(guò)程中，患者血清FGF21水平急劇升高，并與ACS患者左心室射血分?jǐn)?shù)、血清B型腦鈉肽水平及晚期左心室重構(gòu)等心功能指標(biāo)表現(xiàn)出良好的相關(guān)性，可能成為預(yù)測(cè)ACS患者心功能的指標(biāo)之一。

3 FGF21與心肌缺血損傷

隨著ACS的疾病進(jìn)展，患者血清FGF21水平急劇升高，然而FGF21在ACS發(fā)病過(guò)程中作為保護(hù)因子還是損害因素參與其病理生理過(guò)程，尚需基礎(chǔ)研究進(jìn)一步論證。

基礎(chǔ)研究顯示，與野生型小鼠相比，F(xiàn)GF21基因敲除鼠發(fā)生冠狀動(dòng)脈閉塞后心肌梗死面積顯著增加。而給予野生型心肌梗死小鼠肌內(nèi)注射FGF21腺病毒表達(dá)載體（Ad-FGF21），可增加梗死邊緣區(qū)毛細(xì)血管密度，減少心肌細(xì)胞凋亡，改善心室收縮和舒張功能［19］。當(dāng)再次靜脈注射FGF21 siRNA后，上述心肌保護(hù)作用消失。另有實(shí)驗(yàn)顯示，在心肌缺血損傷時(shí)，肝和脂肪細(xì)胞將上調(diào)FGF21 表達(dá)并促進(jìn)FGF21分泌，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)缺血心肌細(xì)胞的作用［20］。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，外源性FGF21可改善H9c2心肌細(xì)胞形態(tài)，減少核碎裂，降低細(xì)胞凋亡率，對(duì)抗缺氧復(fù)氧損傷［21］。同時(shí)缺血引起的血管內(nèi)皮損傷可增加血管對(duì)水和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的滲透性，加重心肌間質(zhì)水腫，這些將導(dǎo)致心功能進(jìn)一步惡化，加速心力衰竭的發(fā)生。進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，F(xiàn)GF21不僅可以減輕心肌細(xì)胞缺血損傷，還可以通過(guò)抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞滲透性減輕心肌水腫，從而阻止心功能惡化加重［22］。

深入研究FGF21對(duì)心肌缺血保護(hù)機(jī)制主要包括兩種方式：（1）內(nèi)分泌方式，即遠(yuǎn)處組織器官表達(dá)和分泌的FGF21對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用［23］。當(dāng)小鼠發(fā)生心肌缺血損傷時(shí)，骨骼肌、肝和脂肪等組織器官通過(guò)表達(dá)和分泌FGF21，減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮缺血心肌保護(hù)作用。另外，外源性給予心肌梗死小鼠FGF21，可降低小鼠心肌梗死面積。故非心源性FGF21可通過(guò)內(nèi)分泌方式改善心肌缺血損傷。（2）旁/自分泌方式，即受損心肌細(xì)胞自身表達(dá)和分泌的FGF21對(duì)心肌細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用［24］。通過(guò)大鼠心臟離體灌注實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?，外源性給予離體心臟FGF21預(yù)灌注后進(jìn)行全心缺血處理，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞內(nèi)FGF21表達(dá)增加，并且FGF21能夠通過(guò)激活絲裂原激活的蛋白激酶/磷酯酰肌醇-3-激酶/絲、蘇氨酸激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑增強(qiáng)心臟收縮功能［25］。由此可見(jiàn)，F(xiàn)GF21不僅可以通過(guò)內(nèi)分泌方式還可通過(guò)旁/自分泌方式對(duì)缺血心肌發(fā)揮保護(hù)作用。FGF21的這一特性對(duì)于ACS，特別是冠狀動(dòng)脈急性完全閉塞的急危情況尤為重要。當(dāng)冠狀動(dòng)脈發(fā)生急性完全閉塞，或經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療中發(fā)生無(wú)復(fù)流現(xiàn)象，非心源性FGF21將不能有效通過(guò)血液循環(huán)到達(dá)心肌組織，此時(shí)心源性FGF21將通過(guò)旁/自分泌方式對(duì)缺血心肌持續(xù)發(fā)揮保護(hù)作用。

4 結(jié)語(yǔ)

冠心病是全球發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。ACS作為冠心病的危重臨床類型，受到研究者們的廣泛關(guān)注［26］。隨著臨床及基礎(chǔ)研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)FGF21作為一個(gè)機(jī)體重要的物質(zhì)能量代謝調(diào)節(jié)因子，不僅可以通過(guò)內(nèi)分泌方式對(duì)缺血損傷心肌產(chǎn)生保護(hù)作用，還可以通過(guò)旁/自分泌方式在冠狀動(dòng)脈急性完全閉塞時(shí)發(fā)揮持續(xù)保護(hù)作用。作為一個(gè)具有降血糖作用的潛在糖尿病藥物，F(xiàn)GF21類似物已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床藥物試驗(yàn)。相信隨著對(duì)于FGF21在冠心病，特別是ACS中作用研究的日益深入， FGF21將在臨床心血管疾病防治中發(fā)揮更大作用。