腦白質(zhì)變性與認知障礙

牛寶豐 尹曉明 周衛(wèi)東

多數(shù)老年人存在程度不等的腦白質(zhì)變性，腦白質(zhì)變性的老年人群認知障礙患病率明顯高于腦白質(zhì)正常的老年人群。腦白質(zhì)變性是以小穿通動脈等微小血管病變?yōu)橹鞯亩喾N病理損害的結(jié)果，與認知障礙、跌倒發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺損的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，現(xiàn)就近年來腦白質(zhì)變性與認知障礙的相關(guān)研究予以綜述。

1 腦白質(zhì)變性和認知障礙

腦白質(zhì)變性的概念最早于1986年由Hachinski提出，其主要的病理變化為腦白質(zhì)區(qū)域眾多小穿通動脈脂質(zhì)玻璃樣變所造成的缺血性脫髓鞘或微梗死，影像學上表現(xiàn)為以CT低密度和MRI T2／FLAIR高信號為特征的腦白質(zhì)疏松狀態(tài)［1－2］。解剖學上，腦白質(zhì)位于大腦前、中、后動脈的中央支和周圍支的血供交界區(qū)，側(cè)支循環(huán)極少，慢性高血壓等危險因素可引起腦白質(zhì)小穿通動脈結(jié)構(gòu)的重塑和腦血流自動調(diào)節(jié)功能喪失，由此而產(chǎn)生的缺血性腦損傷可引起脫髓鞘、軸突破壞和膠質(zhì)細胞增生等病理變化［3］。Schmidt等［4］進行的 PET 研究 發(fā)現(xiàn)，腦白質(zhì)變性區(qū)域氧攝取率提高，支持了腦白質(zhì)變性是缺血性病變的理論。在腦白質(zhì)變性區(qū)域，血－腦脊液屏障破壞，膠質(zhì)細胞中含有白蛋白，但究竟這些白蛋白是腦白質(zhì)變性的原因，還是與腦白質(zhì)變性均作為缺血性病變的結(jié)果，目前還不清楚［5］。腦白質(zhì)變性最常見部位是腦室周圍，越向皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)域靠近，腦白質(zhì)變性體積越小、發(fā)生率越低，可能的機制為與高血壓密切相關(guān)的室管膜損傷在老年人群發(fā)生率較高，會導致腦室周圍局域性脫髓鞘和膠質(zhì)細胞增生［6］。腦白質(zhì)變性在MRI上表現(xiàn)為T2／FLAIR高信號，但不伴T1低信號；DTI可顯示白質(zhì)纖維束的正常走行和推擠、中斷等病理改變，其顯示的腦白質(zhì)病理變化與尸檢的一致性很高，可較好地顯示腦白質(zhì)變性的白質(zhì)纖維束損害［7］。多種與腦白質(zhì)變性影像學特征類似的疾病可干擾腦白質(zhì)變性的診斷，如:血管周圍間隙表現(xiàn)為MRI T2／FLAIR上類似腦白質(zhì)變性的點狀高信號，但沒有實質(zhì)性的腦組織損傷，而小穿通動脈缺血性損傷導致的腦白質(zhì)變性通常處于融合狀態(tài)，并且會進行性進展或轉(zhuǎn)變成腦卒中［8］；白質(zhì)區(qū)腔隙性梗死表現(xiàn)為白質(zhì)區(qū)不連續(xù)的局灶性損害，通常為直徑0.2～15mm的囊性病灶，而腦白質(zhì)變性通常為直徑大于10mm的彌漫斑點或斑片狀病灶，并且可出現(xiàn)皮質(zhì)下U形纖維稀疏［9］；腎上腺腦白質(zhì)營養(yǎng)不良的白質(zhì)損害通常沿大腦前后軸由枕向額頂方向發(fā)展，枕區(qū)白質(zhì)受累最重，U型纖維保留，而腦白質(zhì)變性早期通常限于額葉白質(zhì)，U型纖維可受累；多發(fā)性硬化累及腦室周圍的病灶多垂直于側(cè)腦室，與炎性反應沿靜脈蔓延有關(guān)，除好發(fā)于腦室周圍和皮質(zhì)下白質(zhì)外，還可累及胼胝體，灰質(zhì)亦可受累，而腦白質(zhì)變性僅與胼胝體萎縮相關(guān)［10］。另外，急性播散性腦脊髓炎、皮質(zhì)下動脈硬化性腦病、顯性遺傳性腦動脈病伴皮層下梗死和白質(zhì)腦病、代謝或中毒造成的白質(zhì)腦病等均會對腦白質(zhì)變性的診斷造成干擾，因而腦白質(zhì)變性很大程度上是一個排除性診斷。

認知是人腦加工、儲存和提取信息的過程，即人對事物的構(gòu)成、性能、相互關(guān)系、發(fā)展的動力、方向及基本規(guī)律的把握。認知域（cognitive domains）主要包括執(zhí)行功能、語言能力、視空間能力、精神運動處理速度、范疇流暢性、注意力、記憶力、計算和理解判斷力等。認知障礙是指上述幾項認知域中的一項或多項受損，包括癡呆和輕度認知障礙。除腦白質(zhì)變性之外，阿爾茨海默病、路易體癡呆、血管性癡呆、額顳葉癡呆、進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)變性、正常壓力性腦積水、克雅病等亦與認知障礙密切相關(guān)［11］。研究腦白質(zhì)變性與認知障礙的關(guān)系將有助于對認知障礙的危險因素和發(fā)病機制的深入探討，為癡呆的早期臨床診治提供新的思路。

2 腦白質(zhì)變性和認知障礙的相關(guān)性

2.1 腦白質(zhì)變性負荷和認知障礙的相關(guān)性 腦白質(zhì)變性可損傷聯(lián)合纖維、聯(lián)絡纖維和投射纖維，減慢神經(jīng)信號傳導速度，可導致不同腦區(qū)之間信息聯(lián)絡的減緩或中斷，任何部位腦白質(zhì)變性均可干擾腦內(nèi)信息檢索過程，使神經(jīng)信號處理速度減慢［12］。腦白質(zhì)變性負荷越重，造成纖維束的損害越廣泛。雖然理論上腦白質(zhì)變性負荷和認知障礙存在相關(guān)性，但現(xiàn)有文獻中關(guān)于腦白質(zhì)變性負荷和認知障礙的關(guān)系尚存在爭議:“腦白質(zhì)變性負荷與認知障礙存在顯著的相關(guān)性［9，13］”和“腦白質(zhì)變性負荷與認知障礙不存在相關(guān)性［11，14］”這兩種觀點針鋒相對。Vannorsdall等［6］對253名健康成年人群進行短時記憶、精神運動處理速度等認知域與腦白質(zhì)變性負荷的相關(guān)性研究，結(jié)果顯示，在20～59歲年齡組，腦白質(zhì)變性負荷與認知障礙不存在相關(guān)性；在60歲以上的年齡組，腦白質(zhì)變性負荷與認知障礙存在相關(guān)性。至于腦白質(zhì)變性負荷對認知功能的影響是否存在閾值效應，現(xiàn)有文獻也存在爭議，Vannorsdall等［6］的研究顯示，腦白質(zhì)變性負荷對認知功能的影響不存在閾值效應，Boone等［15］的研究顯示，腦白質(zhì)變性負荷對認知功能的影響存在閾值效應。此外，Jokinen等［16］的研究顯示，早期腦白質(zhì)變性對認知功能影響較小，多數(shù)腦白質(zhì)變性導致的認知障礙進展隱匿，嚴重腦白質(zhì)變性才會引起臨床可見的明顯認知障礙，只有極少數(shù)腦白質(zhì)變性患者短時間內(nèi)快速進展，并且與快速進展的認知障礙存在相關(guān)性。

上述文獻研究結(jié)果不一致的可能原因為:（1）不同研究者所采用的測量腦白質(zhì)變性負荷的方法不一致；（2）不同解剖部位腦白質(zhì)變性累及的認知域不同，相同的腦白質(zhì)變性負荷可能累及的解剖部位和認知域不同，MMSE等量表所測量的認知域主要依賴于皮質(zhì)功能，如語言的完整性和記憶力，對于與白質(zhì)病變密切相關(guān)的執(zhí)行功能障礙，這些量表并不敏感；（3）腦白質(zhì)變性累及的不同解剖部位纖維束對認知功能的重要程度不同；（4）不同研究者選取的樣本特點及采用的統(tǒng)計學方法不同。

2.2 不同解剖部位腦白質(zhì)變性和認知障礙的相關(guān)性

2.2.1 腦室周圍及皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性:腦室周圍腦白質(zhì)變性容易損傷集中于此的聯(lián)系大腦半球不同部位的纖維，這些纖維結(jié)構(gòu)的完整性是維持不同腦區(qū)間信息整合和正常認知功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，腦白質(zhì)變性導致不同腦區(qū)之間信息聯(lián)絡的減緩或中斷，因此腦室周圍腦白質(zhì)變性更容易影響需要更多不同腦區(qū)信息整合才能完成的認知域，并且可破壞額葉－皮質(zhì)下環(huán)路［17］。皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性可損害U型纖維，影響特定腦區(qū)依賴性認知功能，因而主要與局部皮質(zhì)功能損害相關(guān)，并且可以影響皮質(zhì)能量代謝，導致的繼發(fā)性皮質(zhì)萎縮，使腦容量降低［3］。皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與單認知域損害有很強的相關(guān)性，尤其是與工作記憶有很強的相關(guān)性，但彌散性的皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與多認知域損害相關(guān)［18］。近年來有很多相關(guān)研究文獻報道結(jié)論尚存爭議。Soriano等［19］對100名50～65歲中年人的研究顯示，與腦室周圍腦白質(zhì)變性相比，皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與認知障礙，尤其與執(zhí)行功能、言語流暢性、視空間能力和精神運動處理速度的相關(guān)性更強。Silbert等［20］對100名65歲以上老年人進行13年的前瞻性研究顯示，與腦室周圍腦白質(zhì)變性相比，皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與認知障礙，尤其與記憶障礙相關(guān)性更強。Burns等［21］對156名老年人的研究顯示，不伴阿爾茨海默病患者，僅記憶障礙與腦室周圍腦白質(zhì)變性相關(guān)；早期阿爾茨海默病患者，記憶障礙、執(zhí)行功能障礙與腦室周圍和皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性均存在相關(guān)性。Ishii等［22］對497名65歲以上老年人的研究顯示，腦室周圍腦白質(zhì)變性與執(zhí)行功能、精神運動處理速度相關(guān)。Prins等［23］的研究顯示，與皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性相比，腦室周圍腦白質(zhì)變性與認知障礙關(guān)系更為密切。Shenkin等［24］對105名老年人的研究則顯示，腦室周圍和皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與認知障礙均無相關(guān)性。

2.2.2 額葉腦白質(zhì)變性:額葉通過額葉－皮層下環(huán)路結(jié)構(gòu)參與執(zhí)行功能，并對涉及信息處理速度的認知域和長期記憶意義重大。Clinton等［25］對3298名40歲以上非卒中人群的隊列研究顯示，額葉皮質(zhì)下腦白質(zhì)變性與精神運動處理速度和認知靈活性存在相關(guān)性；Kaplan等［26］對95名75～90歲老年人研究顯示，額葉腦白質(zhì)變性與記憶、執(zhí)行功能和精神運動處理速度關(guān)系密切；Smith等［27］對145名65歲以上的老年人的前瞻性研究顯示，前額葉腦白質(zhì)變性與執(zhí)行功能關(guān)系密切；還有研究顯示，額葉腦白質(zhì)變性與記憶障礙密切相關(guān)。上述研究結(jié)果與理論預測相一致，即額葉腦白質(zhì)變性可損害執(zhí)行功能、記憶和精神運動處理速度。

2.2.3 胼胝體腦白質(zhì)變性:胼胝體血供較好，腦白質(zhì)變性極少累及胼胝體，近年來僅Wakefield等［28］對99名75～89歲老年人研究顯示，胼胝體壓部腦白質(zhì)變性與執(zhí)行功能和精神運動處理速度密切相關(guān)。累及胼胝體的腦白質(zhì)變性與認知障礙的相關(guān)性有待進一步探索。

2.2.4 內(nèi)囊腦白質(zhì)變性:內(nèi)囊前肢含有丘腦至額葉的投射纖維，與額葉功能，即執(zhí)行功能、記憶提取和精神運動處理密切相關(guān)。Niousha等［3］的研究顯示，內(nèi)囊腦白質(zhì)變性與認知障礙不存在相關(guān)性。而一項針對154名70歲以上老年人的研究則顯示，內(nèi)囊腦白質(zhì)變性與記憶提取、執(zhí)行功能和精神運動處理速度密切相關(guān)。上述研究結(jié)論不一致可能原因為內(nèi)囊是神經(jīng)纖維密集部位，內(nèi)囊不同部位腦白質(zhì)變性會累及不同認知域。

2.3 腦白質(zhì)變性與不同認知域功能障礙的相關(guān)性

腦白質(zhì)變性導致的認知障礙多數(shù)表現(xiàn)為執(zhí)行功能受損和精神運動速度減慢，腦白質(zhì)變性受累部位和程度不同，受累認知域亦不同。腦白質(zhì)變性導致的認知障礙，以額葉執(zhí)行功能受累最為嚴重，可能的機制是腦白質(zhì)變性負荷的進展導致的腦容量缺失，累及了額葉皮質(zhì)下環(huán)路。與不涉及精神運動速度的認知域（如長期記憶等）相比，腦白質(zhì)變性對于涉及精神運動速度的認知域（如時間定向力、短時記憶力、注意力、計算力等限時任務）的損害更嚴重，其原因可能為腦室周圍腦白質(zhì)變性累及聯(lián)絡纖維及前額葉背外側(cè)皮質(zhì)［6－7］。此外，右側(cè)大腦半球內(nèi)纖維通路廣泛損害與遺忘性MCI關(guān)系密切［10］。

綜上所述，腦白質(zhì)變性與認知障礙密切相關(guān)，不同解剖部位腦白質(zhì)變性與不同認知領(lǐng)域功能障礙存在相關(guān)性，以執(zhí)行功能受損和精神運動速度減慢最為嚴重并較為一致。由于現(xiàn)有研究結(jié)果不盡一致，因此，統(tǒng)一標準的大規(guī)模研究，更有效的量表的開發(fā)，將是未來相關(guān)方面研究的趨勢。

［1］Hachinski VC，Potter P，Merskey H.Leuko－araiosis:an ancient term for a newproblem［J］.J Neurol Sci，1986，13:533－534.

［2］Fauci C，Anthony S，Braunwald，et al.Harrison’s Principles of Internal Medicine［M］.McGraw－Hill，New York，USA，17th ed，2008.25－43.

［3］Niousha B，Jennifer C D，Roger T，et al.The association between cognitive function and white matter lesion location in older adults:a systematic review［J］.BMC Neurology，2012，12:126.

［4］Schmidt R，Ropele S，F(xiàn)erro J，et al.Diffusion－weighted imaging and cognition in the leukoariosis and disability in the elderly study［J］.Stroke，2010，41:402－408.

［5］Popescu B，Toescu E，Popescu L，et al.Blood－brain barrier alterations in ageing and dementia［J］.J Neurol Sci，2009，283:99－106.

［6］Vannorsdall TD，Waldstein SR，Kraut M，et al.White matter abnormalities and cognition in a community sample［J］.Arch clin Neuropsychol，2009，24:209－217.

［7］Qu CQ，Guo SG，Guo HZ，et al.Diffusion tensor imaging of elderly leukoaraiosis and its correlation with cognitive function［J］.Zhonghua Yi XueZa Zhi，2010，90:624－647.

［8］Bowler JV.Modern concept of vascular cognitive impairment［J］.Br Med Bull，2007，83:291－305.

［9］Otsuka Y，Yamauchi H，Sawamoto N，et al.Diffuse tract damage in the hemispheric deep white matter may correlate with global cognitive impairment and callosal atrophy in patients with extensive leukoaraiosis［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2012，33:726－732.

［10］Ryberg C，Rostrup E，Sj?strand K，et al.White matter changes contribute to corpus callosum atrophy in the elderly:the LADIS study［J］.AJNR Am J Neuroradiol，2008，29:1498－1504.

［11］Orestes V，F(xiàn)orlenza L，Breno S，et al.Mild cognitive impairment（part 1）:clinical characteristics and predictors of dementia［J］.Revista Brasileira de Psiquiatria，2013，35:178－185.

［12］Miranda B，Madureira S，Verdelho A，et al.Self－perceived memory impairment and cognitive performance in an elderly independent population with age－related white matter changes［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2008，79:869－873.

［13］Verdelho A，Madureira S，Moleiro C，et al.White matter changes and diabetes predict cognitive decline in the elderly:the LADIS study［J］.Neurology，2010，75:160－167.

［14］Jiménez I，Agul LAJ，Pouso M，et al.Cognitive impairment associated to leukoaraiosis:its pathophysiology，clinical manifestations and treatment［J］.Rev Neurol，2008，47:536－544.

［15］Boone KB，Miller BL，Lesser IM，et al.Neuropsychological correlates of white－matter lesions in healthy elderly subjects.A threshold effect［J］.Arch Neurol，1992，49:549－554.

［16］Jokinen H，Gouw AA，MadureiraS，et al.Incident lacunes influence cognitive decline:the LADIS study［J］.Neurology，2011，76:1872－1878.

［17］Mok V，Wong KK，Xiong Y，et al.Cortical and frontal atrophy are associated with cognitive impairment in age－related confluent white－matter lesion［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2011，82:52－57.

［18］Delano W L，Abeles N，Sacco JM，et al.Regional white matter pathology in mild cognitive impairment:differential influence of lesion type on neuropsychological functioning［J］.Stroke，2008，39:794－799.

［19］Soriano R，Miralbell J，López－Cancio E，et al.Deep versus periventricular white matter lesions and cognitive function in a community sample of middle－aged participants［J］.J Int Neuropsychol Soc，2012，18:874－885.

［20］Silbert LC，Nelson C，Howieson DB，et al.Impact of white matter hyperintensity volume progression on rate of cognitive and motor decline［J］.Neurology，2008，71:108－113.

［21］Burns JM，Church JA，Johnson DK，et al.White matter lesions are prevalent but differentially related with cognition in aging and early Alzheimer disease［J］.Arch Neurol，2005，62:1870－1876.

［22］Ishii H，Meguro K，Yamaguchi S，et al.Prevalence and cognitive performances of vascular cognitive impairment no dementia in Japan:the Osaki－Tajiri Project［J］.Eur J Neurol，2007，14:609－616.

［23］Prins ND，Van Dijk EJ，den Heijer T，et al.Cerebral white matter lesions and the risk of dementia［J］.Arch Neurol，2004，61:1531－1534.

［24］Shenkin SD，Bastin ME，Macgillivray TJ，et al.Cognitive correlates of cerebral white matter lesions and water diffusion tensor parameters in community－dwelling older people［J］.Cerebrovasc Dis，2005，20:310－318.

［25］Clinton B，Wright M，Joanne R，et al.White matter hyperintensities and subclinical infarction:associations with psychomotor speed and cognitive flexibility［J］.Stroke，2008，39:800－805.

［26］Kaplan RF，Cohen RA，Moscufo N，et al.Demographic and biological influences on cognitive reserve［J］.J Clin Exp Neuropsychol，2009，31:868－876.

［27］Smith EE，Salat DH，Jeng J，et al.Correlations between MRI white matter lesion location and executive function and episodic memory［J］.Neurology，2011，76:1492－1499.

［28］Wakefield DB，Moscufo N，Guttmann CR，et al.White matter hyperintensities predict functional decline in voiding，mobility，and cognition in older adults［J］.J Am Geriatr Soc，2010，58:275－281.