阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對腎臟損傷的研究進展*

王小清 胡文 蔡菁菁 懷德

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種因睡眠過程中上氣道反復(fù)發(fā)生完全或不完全阻塞，引起的間歇性低氧、高碳酸血癥、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠片段化等改變，進而引起多器官功能紊亂的常見的睡眠呼吸性疾病[1，2]。肥胖作為OSAHS的主要危險因素，隨著其發(fā)病率的不斷升高，OSAHS的發(fā)病率也越來越高，成為一個嚴(yán)重的公共健康問題[3]。以往OSAHS的研究主要集中在高血壓、糖尿病及心腦血管疾病方面，而關(guān)于其引起的腎損害相關(guān)研究較少，隨著研究的不斷深入，相關(guān)研究提示OSAHS在慢性腎?。╟hronic kidney disease，CKD）的發(fā)生發(fā)展中的影響。本文就OSAHS對腎臟損傷的相關(guān)研究進行闡述。

1 OSAHS概述

OSAHS是以睡眠期間發(fā)生的完全或部分的呼吸障礙為特征的疾病，其診斷的最低先決條件是每小時呼吸暫停事件的發(fā)生頻率大于等于5次并持續(xù)至少10秒，或者每小時發(fā)生低通氣的次數(shù)大于等于30次[4]。夜間呼吸暫停、低氧血癥和喚醒是OSAHS的主要特征。研究表明肥胖為其最主要的危險因素，且提示體重指數(shù)（Body mass index，BMI)的等級與OSAHS的程度成正比[5]。其它相關(guān)的危險因素還包括男性性別、衰老、上氣道解剖異常、長期大量飲酒和（或）吸煙等。OSAHS引起的臨床表現(xiàn)可有嗜睡、乏力、打鼾、呼吸暫停、憋醒、夜尿增多等，顯著影響著人們的生活質(zhì)量[6]?，F(xiàn)階段OSAHS的診斷主要依據(jù)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（Polysomnography，PSG），包括腦電圖，眼電圖，下頜頦肌電圖，心電圖，口、鼻呼吸氣流和胸腹呼吸運動。在流行病學(xué)調(diào)查中，國外成年人中OSAHS的發(fā)病率約為6.2%[7]，在我國的患病率約為4.78%[8]，而在肥胖的糖尿病患者中則有更高的患病率。然而由于其流行程度的不同，可能受影響人群的實際人數(shù)遠比報告的高得多。

2 OSAHS是腎損傷的危險因素

OSAHS與腎損傷之間的潛在關(guān)系在1988年首次被探討[9]，其中評估了34例OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)6例患者的試紙上有明顯的蛋白尿，其中3例達到腎病范圍。而健康對照者在調(diào)整年齡、性別和體重后沒有一例有蛋白尿。其中隨訪了4例OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)他們在4年的連續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）治療后蛋白尿明顯減少。最近一項在超過9，000名日本受試者中，OSAHS患者中發(fā)現(xiàn)CKD的患病率明顯較高：在AHI＞5次/小時的患者中有30.5%患有CKD，而一般人群中為9.1%[10]。在沒有CKD高危因素如高血壓和糖尿病的重度OSAHS患者中，發(fā)現(xiàn)CKD患病率約為18%[11]。一項來自日本的161名非肥胖的CKD3-4期患者的回顧性研究數(shù)據(jù)顯示，在4%ODI（氧減指數(shù)）≥15[12]的受試者中腎小球濾過率（Estimated glomerular filtration rate，eGFR）相對下降了四倍。在這一領(lǐng)域中可能最好的人群水平證據(jù)是來自對臺灣4，674名睡眠呼吸障礙患者的縱向研究[13]，該研究與23，370名年齡和性別相匹配后的對照者進行比較；在調(diào)整了相關(guān)混淆診斷和人口學(xué)因素后，睡眠呼吸暫停受試者在5年內(nèi)發(fā)生CKD的風(fēng)險為1.94倍，終末期腎?。‥nd stage renal disease，ESRD）發(fā)病率增加2.2倍。

3 OSAHS患者腎臟損傷的病理改變

OSAHS患者的腎功能障礙可能是通過與OSAHS相關(guān)的慢性腎臟病的傳統(tǒng)危險因素產(chǎn)生的，也可能是睡眠呼吸障礙的特征性病理生理的結(jié)果，如交感神經(jīng)輸出增加、氧化應(yīng)激、系統(tǒng)性炎癥和夜間低氧血癥等。OSAHS引起的腎臟病理損害無明顯特異性表現(xiàn)，在活檢中主要以腎小球發(fā)生肥大性改變和（或）局灶性腎小球硬化性改變[10]，少部分表現(xiàn)為局灶性糖尿病腎病樣的改變[14]。在光鏡下可觀察到慢性間歇性缺氧 (chronic intermittent hypoxia，CIH）動物模型中腎小球、腎小管上皮細胞明顯腫脹，球囊間隙變窄消失，而在遠曲小管中沒有發(fā)現(xiàn)以上明顯變化[15，16]。而腎小球濾過功能以及腎小管重吸收、分泌功能可受到以上病理變化的影響而發(fā)生改變，在臨床上主要可表現(xiàn)為尿蛋白、腎小球濾過率的下降、夜間尿量增多等[17]。

4 OSAHS對腎臟損傷的病理生理機制

OSAHS引起的腎損傷的潛在機制尚不清楚。在OSAHS患者中，其腎臟損傷一方面可能是與OSAHS相關(guān)的傳統(tǒng)危險因素有關(guān)，如高血壓、糖尿病，這些異常在孤立的條件下可能導(dǎo)致腎損傷，并且在合并OSAHS時，甚至可能加劇已存在的腎損傷[18]。有充分的證據(jù)表明，睡眠不足和睡眠質(zhì)量差可加劇CKD的三個重要危險因素，即2型糖尿病，高血壓和肥胖的嚴(yán)重程度[19]。另也可能是睡眠呼吸障礙的特征性病理生理結(jié)果，如低氧血癥、交感神經(jīng)興奮、氧化應(yīng)激和腎素-血管緊張素－醛固酮（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS） 激活等病理生理機制[20，21]。

4.1 OSAHS與腎臟損傷的傳統(tǒng)危險因素

4.1.1 糖尿病

研究表明OSAHS與糖尿病具有密切相關(guān)性，兩者的共患率顯著升高。Meslier N等[22]研究表明在患有OSAHS的患者中糖尿病的患病率達到40%以上，而在糖尿病患者中OSAHS的患病率在23%左右[23]，且相關(guān)研究表明OSAHS是糖尿病的獨立相關(guān)因素[24]。

已知全世界慢性腎功能衰竭的最常見原因即為糖尿病腎病，有關(guān)其的研究從未間斷。研究表明血管緊張素II、血小板衍生生長因子和血栓素增加為糖尿病腎病發(fā)生的原因，它們影響蛋白激酶c的活性進而影響TGF-β和TGF-b，最后導(dǎo)致細胞外基質(zhì)和腎小球硬化增加[25]。OSAHS的存在會使腎功能衰竭進展惡化，在這些患者中，間歇性缺氧還會增加交感神經(jīng)活化和炎性細胞因子[26]。

4.1.2 高血壓

高血壓和慢性腎病之間的聯(lián)系最早在19世紀(jì)初被證實。高血壓對腎臟可產(chǎn)生多種影響，包括導(dǎo)致彌漫性腎小球硬化、腎小管纖維化以及腎小球系膜肥大等，和其他幾種病理機制最終導(dǎo)致eGFR下降和CKD[27]，這使得高血壓成為糖尿病后ESRD的第二大常見原因。實驗和流行病學(xué)研究表明血壓和OSAHS之間有很強的聯(lián)系。不僅高血壓患者OSAHS發(fā)病率高，而且OSAHS患者隨著時間的推移發(fā)生高血壓事件的風(fēng)險更高[28]。高血壓是CKD已知的獨立危險因素，可通過各種機制誘發(fā)頑固性高血壓，包括激活RAAS，內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激。一項橫斷面研究比較了高血壓合并和不合并OSAHS患者的蛋白尿水平[29]，所有被招募的患者都有未經(jīng)治療的高血壓（I或II期），OSAHS高血壓組尿白蛋白排泄顯著增高（57%），提示OSAHS與功能失調(diào)性腎血管系統(tǒng)之間存在病理生理學(xué)聯(lián)系，尤其是與高血壓患者。

最近一項在20名新診斷的血壓正常的非糖尿病OSAHS患者中研究了OSAHS、高血壓和腎臟疾病之間的聯(lián)系[30]。研究人員檢測了腎素-血管緊張素系統(tǒng)在OSAHS相關(guān)腎功能損傷中的作用。測量基線時、以及在CPAP治療前和治療后1個月，給予血管緊張素II后（3或6納克/公斤/分鐘×30分鐘）的腎血流動力學(xué)。結(jié)果顯示CPAP治療增加了腎血漿流量，并顯著降低了濾過分?jǐn)?shù)（18.9%比15.3%，P=0.004），表明腎小球內(nèi)壓下降。盡管如此，短期CPAP治療顯著的降低了血漿醛固酮水平（149vs109 pmol/L，P=0.003）和尿總蛋白排泄（61vs56 m/日，P=0.003）。腎血漿流量在CPAP治療后顯著增加，表明腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性降低。目前尚不清楚CPAP治療的效果在停藥后是否能維持。

4.2 OSAHS作為腎損傷的致病因素

睡眠呼吸障礙可能直接影響腎功能的途徑包括由于夜間氧分壓的重復(fù)性波動導(dǎo)致的腎小管間質(zhì)缺氧[31]，與OSAHS相關(guān)的交感神經(jīng)張力變化，以及CIH促進游離氧自由基的產(chǎn)生，隨之而來的氧化應(yīng)激對血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的有害作用[32]。在一項研究中，將健康對照與新診斷的中度至重度OSAHS患者進行比較，但沒有心血管危險因素，OSAHS患者仍表現(xiàn)出內(nèi)皮功能障礙，腎血管舒張功能受損和內(nèi)皮型一氧化氮合酶表達降低，盡管缺乏明顯的體征。這表明，OSAHS本身是臨床上隱匿性腎內(nèi)皮損傷的獨立危險因素[33]。

4.2.1 低氧血癥

腎是一種高血流量，高灌注的器官，它對氧氣供應(yīng)和氧氣張力變化更為敏感，因此容易受到缺氧性損傷[34]。普遍認為幾種機制可能加重腎缺氧。其中，低氧血癥最近被認為與睡眠呼吸暫停顯著相關(guān)[35]。因為腎臟獲得了將近四分之一的靜息心輸出量，這是身體中最豐富的灌注器官之一[36]。另外，腎臟氧分壓相對來說低于較低的腎臟氧耗。與高血流量相比，相對較低的腎臟耗氧量主要歸因于皮質(zhì)和髓質(zhì)內(nèi)腎小動脈和小靜脈的獨特結(jié)構(gòu)和組織。腎動脈和靜脈的緊密接觸和平行路徑，特別是在腎髓質(zhì)內(nèi)，允許氧在其進入毛細血管床之前進行逆流交換。腎臟組織內(nèi)的氧氣供應(yīng)取決于腎血流量，腎血流量密切調(diào)節(jié)以保持eGFR。

另一方面，低氧血癥代表了腎組織缺氧發(fā)展的一種常見和直接途徑。一項有關(guān)兔子的研究驗證了系統(tǒng)性低氧血癥后皮質(zhì)和髓質(zhì)氧的傳遞和消耗。兔子的腎臟被去除神經(jīng)支配以避免交感神經(jīng)性腎血管收縮發(fā)生低氧血癥[37]。大多數(shù)器官通過增加局部血流來減輕缺氧相關(guān)的組織損傷而對低氧血癥作出反應(yīng)。但是，即使動脈氧濃度降低超過50%，腎血流量也不會因低氧血癥而增加。此外，腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)組織的氧分壓在動脈氧含量減少5%至8%之后顯著下降，這是由氧通氣量從21%（室內(nèi)空氣）降低至17%所引起的。隨著動脈氧含量的減少，氧輸送迅速降低，然而腎氧消耗仍然維持直至動脈氧下降超過40%。有趣的是，11%氧氣的通氣顯著降低平均動脈壓（-11±3mmHg）和GFR（-36%±17%）。這些結(jié)果使得作者得出結(jié)論：繼發(fā)于相對輕度低氧血癥的腎組織缺氧對腎病的進展具有重要意義。

4.2.2 增加交感神經(jīng)活性

盡管腎在交感神經(jīng)系統(tǒng)中是傳入信號的主要來源，但是有許多證據(jù)表明交感神經(jīng)功能亢進使腎功能惡化，并且還導(dǎo)致腎結(jié)構(gòu)損傷[38，39]。增加交感神經(jīng)活動的因素包括心力衰竭、吸煙、高碳酸血癥和缺氧相關(guān)的睡眠呼吸障礙。Somers和同事報告了OSAHS患者的交感神經(jīng)活性增加的現(xiàn)象[40]。與對照受試者相比，OSAHS患者在覺醒期間交感神經(jīng)活性較高。隨著睡眠呼吸暫停的進展，血壓和交感活動逐漸增加。呼吸暫停終止后，交感神經(jīng)活性降低，而血壓繼續(xù)升高，在一些受試者中血壓高達240/130mmHg。

CPAP治療是OSAHS管理的一種行之有效的方式。重要的是，CPAP治療睡眠呼吸暫停可以減少OSAHS相關(guān)的交感神經(jīng)過度活動[41]。CPAP治療可顯著降低肌肉交感神經(jīng)活動水平。在本研究中通過CPAP治療減少交感神經(jīng)活動時心率或血壓沒有變化。

4.2.3 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激是機體氧化與抗氧化系統(tǒng)的失衡，當(dāng)氧化程度超過氧化物質(zhì)的清除能力時，則會導(dǎo)致體內(nèi)活性氧蓄積從而導(dǎo)致細胞毒性，進一步引起組織器官損傷[42，43]。已知CIH為OSAHS的最主要病理特點之一，而這種反復(fù)缺氧和再氧化，類似于缺血和再灌注，可導(dǎo)致細胞線粒體產(chǎn)生更多的活性氧，從而導(dǎo)致氧化應(yīng)激，這也是由OSAHS引起的腎損傷的重要病理生理機制。有研究顯示CIH暴露后，氧化應(yīng)激通過上調(diào)HIF-1α的轉(zhuǎn)錄，下調(diào)Cu/ZnSOD和MnSOD的轉(zhuǎn)錄，從而在腎損傷中發(fā)揮重要作用[44]。

一項有關(guān)維生素C逆轉(zhuǎn)繼發(fā)于OSAHS患者內(nèi)皮功能障礙的發(fā)現(xiàn)可支持氧化應(yīng)激的作用[45]，該研究通過動脈內(nèi)輸注乙酰膽堿（刺激內(nèi)皮一氧化氮釋放的血管擴張劑）和測量前臂血流來測試內(nèi)皮功能障礙。相比于基線血流量百分比的變化來表示血流量的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿引起的前臂血流最大增幅顯著高于對照組（233.6%vs148.7%），表明OSAHS組患者存在內(nèi)皮功能障礙，尤其是前臂血流量改變與AHI呈負相關(guān)時。此外，動脈內(nèi)維生素C治療后，測量前臂血流量對乙酰膽堿的反應(yīng)顯著改善，這使得作者認為OSAHS患者的微血管內(nèi)皮功能障礙可能是由于氧化應(yīng)激增加所致。

5 OSAHS管理和腎功能

CPAP為治療OSAHS患者的最主要的內(nèi)科方法。研究顯示通過CPAP治療中度至重度OSAHS可最大限度地減少腎小球超濾，從而對腎臟濾過產(chǎn)生積極的影響，這在許多腎臟疾病中是很常見的[46]。Shin-Ichi K等[47]比較了21例中重度OSAHS患者在CPAP治療前后的濾過分?jǐn)?shù)，將濾過分?jǐn)?shù)和腎血漿流量作為腎小球超濾的指標(biāo)。短期CPAP治療通過增加腎血漿流量和降低濾過分?jǐn)?shù)從而顯著降低超濾。另一個最近的研究通過調(diào)查27名經(jīng)多導(dǎo)睡眠圖診斷為OSAHS的男性（AHI≥20），來觀察短期CPAP治療對腎功能的影響[48]，三個月的CPAP治療使平均血肌酐水平降低（0.87-0.82mg/dL），并且使平均eGFR水平從72.9升到79.3毫克/升；這些變化在統(tǒng)計學(xué)上是顯著的，但這項研究的發(fā)現(xiàn)受制于缺乏對照組以及調(diào)整其他潛在混雜因素。

6 總結(jié)與展望

有明確的證據(jù)表明，OSAHS的嚴(yán)重程度與腎臟損害程度有關(guān)[49]。但睡眠呼吸暫停綜合征到何種程度才出現(xiàn)腎功能損害、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征致腎功能損害的具體細胞生物學(xué)、分子生物學(xué)機制、持續(xù)氣道正壓治療緩解腎功能損害的具體機制及遠期效應(yīng)目前還不明確，尚需進一步研究。

目前在我國腎臟疾病中，糖尿病腎病在終末期腎衰比例不斷上升，而臨床中常常發(fā)現(xiàn)2型糖尿病同時合并OSAHS[50]，但目前對于2型糖尿病合并OSAHS腎損傷的影響知之甚少。因此需要開展更多的研究來研究OSAHS、2型糖尿病、腎損傷三者之間的關(guān)系，同時尋找在這部分人群中可以早期提示可能會進展到腎損傷的相關(guān)預(yù)測因子，從而給臨床醫(yī)生提供識別早期腎損傷的可能依據(jù)，以及對疾病所處狀態(tài)、治療反應(yīng)、疾病有無進展進行嚴(yán)密監(jiān)測，改善對患者的臨床管理及預(yù)后。