中國肝細(xì)胞癌經(jīng)動脈化療栓塞治療臨床實踐指南

中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會

概 述

一、肝癌的流行病學(xué)

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是起源于肝細(xì)胞的富血供惡性腫瘤，90%血供來自肝動脈。我國80%的肝癌患者發(fā)生于乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染后[1-2]。目前，經(jīng)動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）被公認(rèn)為常用的肝癌非手術(shù)治療方法之一。與歐美和日本不同，我國接受TACE治療的肝癌患者腫瘤較大，且多伴有肝內(nèi)血管侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2-3]。

二、肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)

對有HBV或丙型肝炎病毒（HCV）感染及其他任何原因引起肝硬化的患者，若發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)直徑>2 cm結(jié)節(jié)，超聲造影、動態(tài)增強(qiáng)CT、Gd-DTPA或釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA）注射液動態(tài)增強(qiáng)MRI檢查中任何一項有典型的肝癌影像特征，即增強(qiáng)動脈期（主要動脈晚期）病灶明顯強(qiáng)化、門靜脈或延遲期強(qiáng)化下降，呈“快進(jìn)快出”強(qiáng)化方式，即可臨床診斷為肝癌[4]；否則需經(jīng)肝穿刺活檢以明確診斷。若肝內(nèi)結(jié)節(jié)直徑≤2 cm，上述影像檢查中需≥2項顯示有典型的肝癌特征才可診斷；否則需行肝穿刺活檢病理檢查或每2~3個月密切影像隨訪以確立診斷。若患者甲胎蛋白（AFP）升高，特別是持續(xù)增高，進(jìn)行上述4種影像檢查，若未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)結(jié)節(jié)，在排除妊娠、活動性肝病、生殖胚胎源性腫瘤以及消化道惡性腫瘤的前提下，應(yīng)密切隨訪AFP水平以及每隔2~3個月復(fù)查一次影像檢查以進(jìn)一步確診[4-5]。

三、肝癌TACE的分類

根據(jù)栓塞劑的不同，TACE分為：（1）常規(guī)TACE（conventional-TACE，cTACE）：通常指經(jīng)皮將導(dǎo)管超選擇插管至肝癌的供血動脈內(nèi)，先采用帶有化療藥物的碘化油乳劑對肝癌供血動脈末梢進(jìn)行栓塞，然后選擇明膠海綿、空白微球和聚乙烯醇（polyvinyl alcohol，PVA）等顆粒栓塞劑加強(qiáng)栓塞效果。（2）藥物洗脫微球 TACE（drug eluting beads-TACE，DEBTACE）：通常指采用化療藥物洗脫微球栓塞肝癌供血動脈[6-7]。本指南肝癌的TACE技術(shù)主要為cTACE。

肝癌TACE的適應(yīng)證和禁忌證

一、適應(yīng)證

1．患者肝功能分級Child-Pugh A或B級。

2．美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分 0~2 分[8]。

3．患者預(yù)期生存期>3個月。

4．肝癌臨床分期為Ⅱb期、Ⅲa期[4]；可以手術(shù)切除，但由于其他原因（如高齡、嚴(yán)重肝硬化等）不能或不愿接受手術(shù)、局部消融治療的Ⅰb期和Ⅱa期肝癌；部分有肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲb期肝癌，預(yù)計通過TACE治療能控制肝內(nèi)腫瘤生長而獲益者；巨塊型肝癌患者，腫瘤占整個肝臟的比例<70%；門靜脈主干未完全阻塞，或雖完全阻塞但門靜脈代償性側(cè)支血管豐富或通過門靜脈支架放置可以復(fù)通門靜脈血流的肝癌；肝癌破裂出血及肝動脈-門靜脈分流造成門靜脈高壓出血；具有高危因素（包括腫瘤多發(fā)、合并肉眼或鏡下癌栓、姑息性手術(shù)、術(shù)后AFP等腫瘤標(biāo)志物未降至正常范圍等）肝癌患者手術(shù)后，預(yù)防性TACE以早期發(fā)現(xiàn)和治療殘癌或復(fù)發(fā)灶；肝癌手術(shù)切除后復(fù)發(fā)；肝癌肝移植術(shù)后復(fù)發(fā)；肝癌手術(shù)前的減瘤治療，以降低腫瘤分期，為Ⅱ期手術(shù)切除或肝移植創(chuàng)造機(jī)會。

二、禁忌證

1．絕對禁忌證：（1）肝功能嚴(yán)重障礙，包括嚴(yán)重黃疸、肝性腦病、難治性腹腔積液或肝腎綜合征；（2）無法糾正的凝血功能嚴(yán)重減退；（3）門靜脈主干完全被癌栓栓塞，側(cè)支血管形成少，且不能行門靜脈支架復(fù)通門靜脈主干恢復(fù)向肝血流；（4）合并活動性肝炎或嚴(yán)重感染且不能同時治療；（5）腫瘤彌漫或遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移，預(yù)期生存期<3個月；（6）ECOG評分>2分、惡液質(zhì)或多器官功能衰竭；（7）腎功能障礙，血肌酐>176.8 μmol/L或肌酐清除率<30 ml/min；（8）化療藥物或其他藥物引起的外周血白細(xì)胞和血小板顯著減少，白細(xì)胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L且不能糾正；（9）嚴(yán)重碘對比劑過敏。

2．相對禁忌證：（1）腫瘤占全肝比例≥70%，如果肝功能分級為Child-Pugh A、B級，可考慮分次栓塞治療；（2）脾功能亢進(jìn)所致的外周血白細(xì)胞<3.0×109/L、血小板<50×109/L，可通過部分性脾動脈栓塞糾正后行TACE治療。

TACE圍手術(shù)期處理

一、實驗室檢查

1．常規(guī)檢查：血、尿、便常規(guī)檢查。

2．肝、腎功能及電解質(zhì)，血糖水平和凝血功能檢查：HBV和HCV標(biāo)志物，包括HBV表面抗原（HBsAg）、抗體 （HBsAb/抗 HBs） 及 HBVe 抗原（HBeAg）、抗體（HBeAb/抗-HBe），HBV 核心抗體（HBcAb/抗-HBc）及脫氧核糖核酸（HBV-DNA），HCV抗體等，評價患者慢性肝炎狀態(tài)和病毒復(fù)制活躍程度。

3．血腫瘤標(biāo)志物檢查：AFP是臨床診斷肝癌的關(guān)鍵指標(biāo)，對AFP陰性的患者，可檢測AFP異質(zhì)體、異常凝血酶原（des-gamma-carboxyprothrombin，DCP）及α-L-巖藻苷酶等輔助診斷；檢測癌胚抗原（CEA）、癌抗原 199（CA199）和 CA125 等腫瘤指標(biāo)用于肝癌鑒別診斷。

4．心肺檢查：心電圖檢查，必要時檢查心、肺功能。

二、影像檢查

動態(tài)增強(qiáng)CT或MRI、超聲造影是目前診斷肝癌的主要手段，必須在TACE治療前1個月內(nèi)完成；對AFP>400 μg/L，排除其他病因、高度懷疑肝癌而上述3種影像檢查未能發(fā)現(xiàn)肝臟病灶的患者，可酌情選擇肝動脈DSA檢查。對影像檢查無法確診或者與其他肝臟原發(fā)、繼發(fā)腫瘤鑒別困難的患者應(yīng)行穿刺活檢以最終明確診斷。

設(shè)備、器械與藥物準(zhǔn)備

一、治療設(shè)備和常用的血管造影器械

性能良好的DSA機(jī)、高壓注射器、心電監(jiān)護(hù)儀等；穿刺針，一般選用7 cm長，18 G薄壁穿刺針；5~6 F導(dǎo)管鞘、4~5 F導(dǎo)管、0.35或0.38 in（1 in=2.54 cm）導(dǎo)絲以及3 F及以下的微導(dǎo)管等。

二、藥物

血管造影對比劑，推薦使用非離子型對比劑（如碘海醇、碘普羅胺、碘帕醇）。腫瘤化療藥物，常用蒽環(huán)類、鉑類、絲裂霉素、氟尿嘧啶類、三氧化二砷、雷替曲塞、羥基喜樹堿（HCPT）等。栓塞材料，碘化油、明膠海綿、微球、PVA、彈簧圈等。止吐藥，通常為5-羥色胺3受體拮抗劑。鎮(zhèn)痛藥，如鹽酸羥考酮緩釋片、硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸嗎啡注射液等。其他藥物，如地塞米松、罌粟堿、利多卡因、阿托品、硝苯地平、硝酸甘油、腎上腺素、多巴胺等。

倫理與知情同意

與患者和（或）家屬談話，詳細(xì)告知肝癌TACE治療的必要性、預(yù)期療效、手術(shù)操作過程中和術(shù)后可能發(fā)生的并發(fā)癥和風(fēng)險，獲得患者（或）監(jiān)護(hù)人同意，并簽署TACE治療知情同意書。

患者術(shù)前準(zhǔn)備

術(shù)前4~6 h禁食，訓(xùn)練床上大小便。有高血壓病史者術(shù)前控制血壓至平穩(wěn)水平。合并糖尿病的肝癌患者術(shù)前血糖控制穩(wěn)定在7.8~10.0 mmol/L水平。術(shù)前建立靜脈留置通道。無法憋尿的患者術(shù)前可置導(dǎo)尿管。穿刺區(qū)域消毒。

圍手術(shù)期治療

一、抗病毒治療

對HBsAg（+）的肝癌患者，尤其是對HBV-DNA滴度>1×104拷貝/ml的患者，推薦采用積極的抗病毒治療，以有效抑制HBV復(fù)制，減少TACE治療后HBV再激活以及相關(guān)肝炎的發(fā)生概率[9]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）。推薦使用核苷（酸）類似物（NAs）長期服用，如恩替卡韋（ETV）或替諾福韋酯（TDF）等[10-11]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）。TACE隨訪過程中應(yīng)加強(qiáng)抗病毒治療管理，原則上終身服藥，切忌隨意停藥、換藥，盡量使HBV-DNA滴度控制到最低水平（臨床不可檢出）（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）。必須密切監(jiān)測HBV相關(guān)指標(biāo)（如HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb、HBcAb 及 HBV-DNA 等），一般每3~6個月復(fù)查一次，以及時發(fā)現(xiàn)HBV再激活并及時處理。

二、保肝治療

對肝功能儲備不佳（Child-Pugh B級）患者應(yīng)給予保肝、補充白蛋白等治療。保肝藥物以抗炎、抗氧化、保護(hù)肝細(xì)胞膜等為主[8，12]。

三、術(shù)后常規(guī)處理

TACE治療后常規(guī)給予患者保肝、制酸、止吐、解熱、鎮(zhèn)痛、營養(yǎng)支持等對癥治療3~5 d（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

TACE手術(shù)操作

一、醫(yī)師資質(zhì)

TACE屬于Ⅱ~Ⅲ級介入手術(shù)，應(yīng)由經(jīng)過介入醫(yī)學(xué)系統(tǒng)培訓(xùn)具備主治醫(yī)師以上職稱資質(zhì)的專業(yè)人員進(jìn)行實施。

二、肝癌供血動脈造影

常規(guī)股動脈入路，患者仰臥位，腹股溝及會陰部消毒、鋪巾、局部浸潤麻醉。采用Seldinger技術(shù)，經(jīng)皮穿刺股動脈（穿刺點一般選擇腹股溝韌帶下1.0~1.5 cm，股動脈搏動明顯處），置入導(dǎo)管鞘，插入導(dǎo)管置于腹腔動脈或肝總動脈造影。采集包括動脈期、實質(zhì)期及靜脈期圖像。若發(fā)現(xiàn)肝臟某區(qū)域血管稀少或缺乏，則可能存在供養(yǎng)腫瘤的側(cè)支循環(huán)，需探查相應(yīng)的動脈（包括腸系膜上動脈、下位肋間動脈、膈下動脈、腎動脈發(fā)出的腎上腺下動脈、腎上腺中動脈、胃左動脈、腰動脈、內(nèi)乳動脈等），以發(fā)現(xiàn)異位起源的肝動脈或側(cè)支供養(yǎng)血管。對于嚴(yán)重肝硬化、門靜脈主干及一級分支癌栓患者，推薦經(jīng)腸系膜上動脈或脾動脈行間接門靜脈造影，了解門靜脈血流情況。對于有介入手術(shù)治療史的包膜下腫瘤，或者介入治療后仍有動脈期強(qiáng)化的腫瘤病灶，建議結(jié)合術(shù)前CT或MRI掃描結(jié)果評估可能存在的肝外側(cè)支供血情況[13-15]。經(jīng)橈動脈途徑是肝癌TACE治療的另一種入路選擇[16]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-2，推薦級別：C）。

三、化療藥物的選擇

介入治療常用化療藥物有多柔比星（或表柔比星）、絲裂霉素C、順鉑，以及注射用三氧化二砷、5-氟尿嘧啶（5-Fu）、雷替曲塞、羥基喜樹堿（HCPT）等。建議根據(jù)患者的腫瘤負(fù)荷、體表面積、體質(zhì)狀況、既往的用藥情況和是否聯(lián)合應(yīng)用等選擇配伍與用量。TACE栓塞之前或之后經(jīng)動脈灌注化療時，每種藥物一般需用生理鹽水或5%的葡萄糖液150~250 ml稀釋，緩慢注入靶動脈，注射藥物時間應(yīng)≥20 min[17]。

四、栓塞劑碘化油乳劑的配制及應(yīng)用

碘化油與水溶液的體積比通常為2∶1，推薦使用非離子型對比劑溶解藥物制備阿霉素水溶液，超液化碘化油與化療藥物應(yīng)充分混合成乳劑，從而提高其穩(wěn)定性[18]。碘化油乳劑應(yīng)在術(shù)中配制后立即使用。對于血供豐富的腫瘤結(jié)節(jié)，碘化油的用量可以達(dá)到腫瘤直徑的2~3倍（2~3 ml/cm直徑）；對于乏血供的腫瘤可以用到1 ml/cm直徑[6]。建議每例肝癌患者單次使用碘化油的總量不超過20 ml（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。對于體積較大的腫瘤，建議在碘化油乳劑栓塞的基礎(chǔ)上加用顆粒栓塞劑。

碘化油乳劑可較長時間選擇性滯留在腫瘤內(nèi)，據(jù)此可較準(zhǔn)確地判斷腫瘤的分布范圍，并能發(fā)現(xiàn)一般影像檢查難以發(fā)現(xiàn)的小病灶。碘化油可作為化療藥物的載體，使化療藥在腫瘤內(nèi)緩慢釋放。

五、TACE的技術(shù)要求

為了減少對病灶周圍正常肝臟的損傷，建議通過選擇性和超選擇性插管到肝段或亞段HCC的供血動脈來施行TACE。微導(dǎo)管的應(yīng)用可以避免動脈血管痙攣，并確保注射栓塞物質(zhì)時存在向病灶的順行血流（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-1，推薦級別：A）。使用微球囊導(dǎo)管選擇性閉塞動脈后行球囊閉塞TACE（balloonoccluded TACE，B-TACE）[19]可獲得更好的碘化油沉積，防止近端栓塞材料反流[20]。如果前一次的治療已經(jīng)造成了肝動脈的永久閉塞，必須尋找并治療腫瘤的所有側(cè)支血管以保證臨床療效[7]。肝癌合并肝動脈-門靜脈瘺或者肝動脈-肝靜脈瘺時，必須在TACE之前進(jìn)行瘺口的封堵[21]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-2，推薦級別：A）。TACE治療應(yīng)盡量避免栓塞膽囊動脈。

六、TACE的終點

當(dāng)注射碘化油乳劑引起血流減慢后，需注入適量顆粒栓塞劑（微球或明膠海綿懸浮液）達(dá)到栓塞終點。碘化油乳劑栓塞病灶周圍門靜脈分支可降低病灶的局部復(fù)發(fā)率[22]。進(jìn)行肝段或者亞段水平超選擇栓塞時，碘化油乳劑注射完成后進(jìn)行明膠海綿栓塞至栓塞物質(zhì)完全停滯至導(dǎo)管尖端；進(jìn)行選擇性較低的肝葉水平化療栓塞治療時，栓塞終點是供血動脈呈“干樹枝”狀，即在栓塞細(xì)小的腫瘤供血動脈的同時保留肝段或者肝葉動脈的通暢性，以利于再次栓塞治療。建議在明膠海綿或微球栓塞后至少5 min再次驗證，以確切評估栓塞效果[23]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-1，推薦級別：A）。

如果條件允許，可使用旋轉(zhuǎn)平板探測器系統(tǒng)CT（cone beam，CBCT）或DSA-CT觀察腫瘤內(nèi)碘化油的沉積范圍和程度，及是否存在未栓塞的腫瘤部分[7]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-1，推薦級別：A）。

七、拔除導(dǎo)管和導(dǎo)管鞘

TACE術(shù)后拔除導(dǎo)管和導(dǎo)管鞘，壓迫穿刺部位止血，包扎傷口。拔管前注意患者血壓的變化和糾正?；颊哐雠P，穿刺側(cè)下肢伸直、制動6~12 h。若采用縫合器或其他止血器成功止血后，右下肢制動時間可縮短至2 h[17]。

TACE的并發(fā)癥及其處理

一、TACE栓塞后綜合征

TACE術(shù)后最常見的并發(fā)癥為：發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)悶痛、腹脹、厭食等癥狀，可給予對癥支持療法，如止吐、吸氧、鎮(zhèn)痛、禁食、靜脈水化等處理。鎮(zhèn)痛可按照癌癥疼痛三階梯止痛療法[4，17，24，25]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

二、術(shù)中過敏

主要是對比劑及化療藥物引起的急性過敏反應(yīng)，具體表現(xiàn)為惡心、嘔吐、支氣管痙攣、明顯的血壓降低、抽搐、肺水腫等，可術(shù)前給予止吐藥、地塞米松靜脈滴注預(yù)防。術(shù)中若出現(xiàn)急性重度過敏反應(yīng)，具體表現(xiàn)為呼吸困難、喘息性支氣管痙攣、哮喘、低氧血癥、血壓下降或伴終末器官功能不全（如肌張力低下、暈厥、大小便失禁、持續(xù)腹痛），可予面罩吸氧，腎上腺素（1∶1 000）0.1~0.3 mg肌內(nèi)注射，支氣管痙攣者予β2受體激動劑氣霧劑吸入[26]或地塞米松10 mg靜脈推注（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

三、術(shù)中出血

常因動脈粥樣硬化嚴(yán)重及操作不當(dāng)引起動脈夾層或破裂出血，予覆膜支架覆蓋損傷段血管或?qū)τ诟蝺?nèi)分支動脈采用醫(yī)用膠或彈簧圈栓塞止血[27]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

四、術(shù)中膽心反射

由于化療栓塞導(dǎo)致患者肝區(qū)缺氧、疼痛，刺激膽道血管叢的迷走神經(jīng)所引起的一種嚴(yán)重不良反應(yīng)。具體表現(xiàn)為心率減慢、血壓下降，嚴(yán)重者可因反射性冠狀動脈痙攣導(dǎo)致心肌缺血、心律失常，甚至心跳驟停等現(xiàn)象。術(shù)前可給予阿托品或山莨宕堿預(yù)防，如術(shù)中患者出現(xiàn)迷走神經(jīng)反射癥狀，可給予吸氧、靜脈推注阿托品、用多巴胺升血壓等措施治療[17]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

五、TACE術(shù)后并發(fā)癥

1．肝膿腫、膽汁瘤：術(shù)后患者出現(xiàn)肝膿腫，應(yīng)給予抗生素，或經(jīng)皮穿刺引流。對于膽汁瘤，較小無癥狀者可觀察隨訪、不予處理，較大有癥狀或繼發(fā)感染者可經(jīng)皮穿刺引流[17，28]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。對于高?；颊撸ㄈ缬心懙朗中g(shù)史）應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。

2．上消化道出血：為應(yīng)激性潰瘍出血或門靜脈高壓性出血，前者給予止血藥及制酸藥；后者加用降低門靜脈壓力的藥物（如醋酸奧曲肽）。若大量出血，需用三腔管壓迫止血，或急診內(nèi)鏡下注射硬化劑和（或）結(jié)扎曲張靜脈團(tuán)，必要時行肝胃冠狀靜脈及胃底靜脈栓塞術(shù)，或急診行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體靜脈分流術(shù)（TIPS）[17]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

3．肝、腎功能衰竭：對于肝功能衰竭，在原有保肝藥物的基礎(chǔ)上，調(diào)整和加強(qiáng)用藥[17]，必要時需人工肝治療（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。腎功能衰竭者，可能與對比劑及化療藥物應(yīng)用有關(guān)[17，26]。術(shù)前應(yīng)充分詢問患者病史，根據(jù)病情調(diào)整用藥，CT、MR能顯示清楚的應(yīng)盡可能避免重復(fù)造影。TACE前后應(yīng)充分水化，必要時需血液透析[17，26]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

4．骨髓抑制：表現(xiàn)為化療藥物所致的白細(xì)胞、血小板或全血細(xì)胞減少?？捎每诜c注射升白細(xì)胞和血小板藥物，必要時給予輸全血[17]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

5．異位栓塞：預(yù)防方法：（1）控制 TACE 術(shù)中的碘化油用量，一次碘化油用量盡量不超過20 ml[29]。（2）對于肝動-靜脈瘺者，盡量少用或不用碘化油直接栓塞。（3）對于巨大、血管豐富的腫瘤，栓塞后加用明膠海綿條栓塞肝動脈主干，避免血流沖刷使碘化油漂移。（4）對于高風(fēng)險患者，建議選用栓塞微球等固體栓塞劑替代碘化油。（5）有先天性心臟病如房間隔缺損、室間隔缺損的使用碘化油要慎重，一旦懷疑碘化油異位腦栓塞發(fā)生，應(yīng)立即對癥處理[29]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦級別：B）。

TACE的隨訪和療效評價

一、TACE的隨訪

一般推薦介入治療間隔時間為患者介入術(shù)后至少3周以上，根據(jù)患者的體能狀態(tài)與治療的耐受性、療效和需要決定后續(xù)的治療。建議首次TACE術(shù)后5~7周時行CT和（或）MR、腫瘤相關(guān)標(biāo)志物、肝腎功能和血常規(guī)檢查。若影像結(jié)果顯示肝癌碘化油沉積濃密或腫瘤組織壞死且病灶無增大和無新發(fā)病灶，暫時不繼續(xù)行TACE治療，反之則需要進(jìn)行后續(xù)的TACE治療。

出現(xiàn)以下表現(xiàn)應(yīng)視為TACE抵抗：（1）肝內(nèi)病灶連續(xù)≥2次超選擇的TACE治療后1~3個月內(nèi)，CT或MRI復(fù)查提示原病灶進(jìn)展或有新發(fā)病灶；（2）術(shù)后 AFP 持續(xù)升高；（3）出現(xiàn)血管侵犯；（4）出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移[30]。出現(xiàn)TACE抵抗后應(yīng)當(dāng)及時調(diào)整治療方案，采取綜合治療的方案，如聯(lián)合消融、靶向藥物或免疫治療。原治療病灶出現(xiàn)進(jìn)展或其他肝區(qū)出現(xiàn)新的病灶時應(yīng)及時予以追加TACE治療。

二、TACE的療效評價

TACE治療的療效評價分為短期療效和長期療效。短期療效的評價指標(biāo)為手術(shù)至疾病進(jìn)展時間（time to progress，TTP），長期療效的評價指標(biāo)為患者總生存時間（overall survival，OS）。根據(jù)實體瘤治療療效評價標(biāo)準(zhǔn)的修訂標(biāo)準(zhǔn)（mRECIST）評估肝癌療效，完全緩解（complete response，CR）：CT 或 MRI顯示所有目標(biāo)病灶內(nèi)動脈期無增強(qiáng)顯影；部分緩解（partial response，PR）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和減少30%；進(jìn)展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定（stable disease，SD）：目標(biāo)病灶（動脈期增強(qiáng)顯影）的直徑總和縮小未達(dá)PR或增加未達(dá)到PD[31]。

三、影響TACE療效的因素

根據(jù)多項研究分析表明[4，23，32-40]，以下因素是影響 HCC患者 TACE預(yù)后的獨立影響因素：（1）HbeAg狀態(tài)、肝硬化程度、肝功能狀態(tài)；（2）血清AFP水平；（3）腫瘤負(fù)荷；（4）腫瘤包膜的完整性；（5）門靜脈有無癌栓；（6）腫瘤血供情況；（7）微血管內(nèi)瘤栓；（8）腫瘤的病理學(xué)分型；（9）腫瘤臨床分期；（10）患者 ECOG 狀態(tài)；（11）TACE 是否聯(lián)合消融、放療、肝動脈化療、分子靶向藥物等綜合治療。

基于TACE的綜合治療

一、肝癌合并門靜脈癌栓的治療

對于癌栓未完全阻塞門靜脈主干，或完全阻塞但已形成向肝性側(cè)支循環(huán)的患者可視為TACE相對適應(yīng)證[41-45]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）。TACE聯(lián)合肝動脈持續(xù)灌注化療、分子靶向藥物治療、三維調(diào)強(qiáng)適形放療或γ刀治療、粒子條內(nèi)放射或粒子支架治療[46-53]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-2，推薦級別：B），及局部消融治療[40，54-55]可提高門靜脈癌栓的療效（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-1，推薦級別：A）。

二、肝癌合并肝動脈-門靜脈或肝靜脈分流的治療

根據(jù)術(shù)中造影時肝動脈-門靜脈顯影的速度，可分為快速型（顯影時間2 s之內(nèi)）、中速型（顯影時間2~3 s）、慢速型（顯影時間3 s以上）肝動脈-門靜脈瘺。對于快速型和中速型不宜采用碘化油化療乳劑栓塞，推薦選用直徑較大（500~700 μm以上）的顆?；驈椈扇?、無水乙醇、PVA、氰基丙烯酸異丁酯（NBCA）膠等栓塞瘺口；對于中慢速型推薦300~500 μm顆粒超選擇插管后再行栓塞治療（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-3，推薦級別：B）。

合并肝動脈-肝靜脈分流的肝癌患者多數(shù)合并肝靜脈瘤栓，使用碘化油化療乳劑栓塞可增加碘化油肺栓塞的發(fā)生率，應(yīng)根據(jù)血流速度選擇顆粒栓塞劑或彈簧圈進(jìn)行栓塞（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-3，推薦級別：B）。

三、肝癌合并下腔靜脈癌栓或梗阻的治療

肝癌合并下腔靜脈癌栓時，若患者無臨床癥狀，下腔靜脈狹窄程度<50%，對肝內(nèi)腫瘤按常規(guī)TACE治療；若下腔靜脈狹窄≥50%，并伴有大量腹腔積液、腹壁靜脈曲張等下腔靜脈梗阻表現(xiàn)時，應(yīng)先置放金屬內(nèi)支架以開通下腔靜脈。針對局限性下腔靜脈癌栓，可考慮聯(lián)合放療[56]或125I粒子條治療[57]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-3，推薦級別：B）。

四、肝癌破裂出血的治療

手術(shù)切除與肝動脈介入栓塞化療對于HCC破裂出血均有較好的效果，但是手術(shù)受到多種因素的影響，應(yīng)根據(jù)患者情況積極地進(jìn)行術(shù)前選擇性肝動脈造影和栓塞治療[58]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-2，推薦級別：B）。

五、肝癌術(shù)后預(yù)防性TACE治療

對存在高危復(fù)發(fā)因素如術(shù)前肝癌破裂，腫瘤最大直徑大于5 cm，病理檢查顯示微血管侵犯、脈管瘤栓、切緣陽性、組織分化差的患者，推薦外科術(shù)后預(yù)防性TACE治療[59-63]。推薦肝癌切除術(shù)后1個月左右行首次肝動脈造影，若未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)灶，先行灌注化療，再酌情注入2~5 ml碘化油栓塞。4周后行碘化油CT檢查，以期達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)和治療小復(fù)發(fā)灶的作用。若無復(fù)發(fā)灶，則推薦間隔6~8周后行第2次肝動脈預(yù)防性灌注化療[63-65]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅱ-1，推薦級別：A）。

六、TACE聯(lián)合局部消融治療

局部消融治療是在影像引導(dǎo)下，采用物理或化學(xué)的方法直接殺滅腫瘤組織的治療手段，主要包括射頻、微波、冷凍、高強(qiáng)度聚焦超聲消融、不可逆電穿孔（納米刀）以及無水乙醇注射治療等。超聲、CT、DSA、MR等均可作為實施消融治療的影像引導(dǎo)方式[66-67]。

TACE聯(lián)合消融多用于不能手術(shù)切除的直徑3~7 cm的單發(fā)腫瘤或多發(fā)腫瘤[68-69]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A），效果優(yōu)于單純的TACE或消融治療。且經(jīng)TACE治療后的肝內(nèi)病灶更易在消融時顯示。

七、TACE聯(lián)合外放射與粒子治療

1．外放射治療：常用于大體積腫瘤、伴有門靜脈或下腔靜脈癌栓及肝外轉(zhuǎn)移的Ⅲa期、Ⅲb期肝癌，多屬于姑息性放療。由于此類患者的特殊性，外放射治療與TACE治療無明確序貫要求，可在TACE前、TACE后或與TACE交替進(jìn)行，但現(xiàn)有研究更多是在TACE后使用外放射治療。部分患者通過治療可使腫瘤降期，重新獲得手術(shù)切除機(jī)會[70-72]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅲ，推薦強(qiáng)度：B）。

2．內(nèi)放射治療：包括90Y 微球[73]、131I單克隆抗體[74]、放射性碘化油[75]、125I粒子植入[76]等。其中，如90Y微球、放射性碘化油等放射源本身具有栓塞材料特性，故在經(jīng)動脈栓塞術(shù)（TAE）中即同步給藥，有助于治療肝內(nèi)病灶、門靜脈癌栓、下腔靜脈癌栓和膽管癌栓。

八、TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療

TACE聯(lián)合分子靶向藥物治療原發(fā)性肝癌尚有爭議，但已有大量研究及薈萃分析表明，TACE聯(lián)合索拉非尼（sorafenib）治療安全、有效，對早、中期，肝功能Child-Pugh A、B級的患者可改善總體生存率[77]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）和無進(jìn)展生存時間（PFS）[78]。瑞戈非尼（regorafenib）可作為索拉非尼耐受、進(jìn)展，且肝功能Child-Pugh A級、體能狀態(tài)良好患者的二線治療方案（證據(jù)質(zhì)量：Ⅰ，推薦級別：A）。侖伐替尼（lenvatinib）、阿帕替尼（apatinib）等分子靶向藥物在中晚期HCC的治療中也顯示一定的作用[79-81]。

九、TACE聯(lián)合中醫(yī)藥治療

槐耳顆粒、肝復(fù)樂、康萊特、欖香烯等中藥制劑能夠部分緩解肝癌癥狀，增強(qiáng)免疫功能，減輕放化療不適，改善患者生活質(zhì)量[82-86]（證據(jù)質(zhì)量：Ⅳ，推薦級別：B）。

十、TACE聯(lián)合免疫治療

單克隆抗體（mAb）如利卡汀與TACE聯(lián)合治療，有望提高晚期HCC患者或外科切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者的總體生存率[87-90]。其他免疫治療主要還包括免疫調(diào)節(jié)劑（干擾素-α、胸腺肽α-1等）[91-92]、免疫檢查點阻斷劑（CTLA-4阻斷劑、PD-1/PD-L1阻斷劑等）、腫瘤疫苗（樹突細(xì)胞疫苗等）、細(xì)胞免疫治療（細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，即CIK），均有協(xié)同肝癌TACE治療的潛在價值。

委員會成員

指南編委會成員（按姓氏拼音排列）：安天志（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入科）；高嵩（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所介入治療科、惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室）；韓國宏（第四軍醫(yī)大學(xué)西京消化病醫(yī)院）；何曉峰（南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院介入診療科）；靳勇（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入放射科）；黎海亮（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射科）；李家平（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院腫瘤介入科）；李肖（國家癌癥中心，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院介入治療科）；劉嶸（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科、上海市影像醫(yī)學(xué)研究所）；劉瑞寶（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科）；劉玉娥（山西省人民醫(yī)院介入科）；劉兆玉（中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科）；陸驪工（珠海市介入診療中心、珠海市人民醫(yī)院）；呂維富（中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科）；茅愛武（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同仁醫(yī)院介入診療科）；倪才方（蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入科）；潘杰（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科）；任偉新（新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院介入中心）；邵國良（浙江省腫瘤醫(yī)院介入治療科）；施海彬（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科）；唐軍（山東省醫(yī)學(xué)影像學(xué)研究所）；滕皋軍（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科）；王忠敏（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院介入科）；邢文閣（天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療科）；顏志平（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科、上海市影像醫(yī)學(xué)研究所）；楊維竹（福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院介入科）；張齊（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科、江蘇省介入放射診療中心）；趙衛(wèi)（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像科）；鄭傳勝（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院放射科）；周石（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入科）；朱旭（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所介入治療科、惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室）

執(zhí)筆者（按姓氏拼音排列）：安天志（貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院介入科）；高嵩（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所介入治療科、惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點實驗室）；靳勇（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院介入放射科）；劉嶸（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院介入科、上海市影像醫(yī)學(xué)研究所）；潘杰（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院放射科）；張齊（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院介入與血管外科、江蘇省介入放射診療中心）