早中期肝癌治療“衷中補西”之臨證感悟*

陳欣菊

河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院脾胃肝膽科(河南 鄭州，450000)

原發(fā)性肝癌(PLC)是我國常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率排全部惡性腫瘤的第4位，死亡率則高居全部惡性腫瘤的第2位[1]。據(jù)報道，肝癌確診后適于手術(shù)切除者僅為20%～30%[2]，隨著對肝癌高危人群早期篩查意識的增強，超過30%的肝癌患者得到早期診斷和治療。無論是美國肝臟疾病研究協(xié)會2005年修訂的BCLC分期，還是我國2017年制定的PLC的診療規(guī)范，均把手術(shù)和消融作為早期肝癌(BCLC分期0～A期，我國分期Ⅰ期)的根治性治療措施，把經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)作為中期肝癌(BCLC分期B期，我國分期Ⅱ、Ⅲa期)的姑息性治療措施，使得微創(chuàng)治療在早中期肝癌治療中占有舉足輕重的地位。

1 早中期肝癌的治療難點

早期肝癌手術(shù)及消融后復(fù)發(fā)率高，其中肝癌術(shù)后1年的累積復(fù)發(fā)率為 40.3%[3]，射頻消融后(小肝癌)1年復(fù)發(fā)率為29.3%，微波消融患者平均無進(jìn)展生存期(PFS)為36.8個月[4]。這與術(shù)后病灶殘留和肝癌多中心起源有關(guān)，多中心起源者會有較好的預(yù)后。中期肝癌經(jīng)綜合微創(chuàng)(TACE聯(lián)合消融或125I粒子植入等)術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移率高，其中，肺是最常見的轉(zhuǎn)移器官, 占肝外轉(zhuǎn)移的39.5%～53.8%[5]，中位PFS為5.69個月[6]。在早中期肝癌微創(chuàng)治療的時代，針對以上難點，中醫(yī)能做到什么？如何與西醫(yī)互補？經(jīng)幾代人的努力，我科已探索出早中期肝癌聯(lián)合中醫(yī)藥和不同微創(chuàng)方法辨證論治的綜合微創(chuàng)治療模式。守中醫(yī)之本，結(jié)合西醫(yī)之長，清除局部病邪，并根據(jù)不同時期不同微創(chuàng)方法辨證施治，彌補西醫(yī)攻伐傷正之不足，“衷中補西”同克頑疾。

中醫(yī)古代文獻(xiàn)中并無肝癌一詞，有“黃疸”“積聚”“癥瘕”“臌脹”等病癥。一旦患者出現(xiàn)黃疸、臌脹、腹內(nèi)積塊之癥，多屬肝癌晚期。早中期肝癌的診斷是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的產(chǎn)物，使肝癌治療的時間節(jié)點前移，同時也給傳統(tǒng)中醫(yī)提出了新的挑戰(zhàn)。西醫(yī)治療早中期肝癌以手術(shù)、介入及消融治療為主，這些攻伐措施耗傷正氣，正虛是該類患者的統(tǒng)一表現(xiàn)，兼證則因患者體質(zhì)及手術(shù)方式的不同有所差異，特別是由微創(chuàng)治療方式造成的中醫(yī)證型變化有一定的規(guī)律可循。TACE和熱消融、冷消融、125I粒子植入等技術(shù)既為祛邪手段也為致病因素，如TACE和熱消融可加重濕熱淤阻，冷消融可致寒邪凝聚，125I粒子植入易導(dǎo)致肝火燔灼傷陰。故根據(jù)不同分期、不同微創(chuàng)方法辨證論治已成為現(xiàn)代中醫(yī)特色。

2 肝癌的分期論治

2.1 早期肝癌(BCLC分期0～A期，我國分期Ⅰ期) 我國肝癌患者多有肝硬化基礎(chǔ)、肝功能儲備差，微創(chuàng)治療對肝功能影響小，且小肝癌消融術(shù)后5年生存率與手術(shù)相當(dāng)[7]。我們對于Ⅰ期患者，首先行TACE(傳統(tǒng)栓塞劑——碘化油加化療藥物)栓塞，了解有無衛(wèi)星灶，2～3周后進(jìn)行射頻消融或微波消融，消融范圍最少超過病灶1cm，對于位于特殊部位的病灶(如靠近肝門、膽道、大血管的病灶)采用125I粒子植入的方法彌補。對于較大病灶分1～3次TACE后，分次消融或1和放射性粒子植入治療。新一代的栓塞劑載藥微球(DEB-TACE)具有更強的輸送效力與靶向性，微球大小在75～900um之間，可閉塞腫瘤微血管，形成更徹底的壞死，提高了腫瘤局部完全壞死率，但遠(yuǎn)期療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)TACE[8]。

肝癌的病因可分為內(nèi)因和外因兩個方面。內(nèi)因為七情所傷，正氣虧虛，造成氣滯血瘀、臟腑經(jīng)絡(luò)失調(diào)、邪毒結(jié)聚成塊；外因為六淫之邪，乙肝、丙型肝炎病毒為濕熱疫毒之邪，與肝癌最為密切。TACE堵塞腫瘤血管引起腫瘤局部缺血壞死是一種直接的消癥措施，但也會栓塞一部分正常肝組織的血供，導(dǎo)致部分正常肝組織氣血瘀滯不通，“不通則痛”，故介入術(shù)后局部疼痛加重；TACE術(shù)后局部缺血壞死引起的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)熱，故TACE可以認(rèn)為是一種外來熱邪；灌注的化療藥物引起惡心、嘔吐，術(shù)后臥床制動易加重腹脹、便秘，腑氣不通，因此介入加重患者脾胃氣虛、肝臟血瘀、同時滋生熱邪。射頻消融及微波消融均為高溫破壞腫瘤，如果消融邊界充分可起到完全破瘀消瘤作用，但高溫波及瘤體周邊正常肝組織，可使組織水腫、血管腫脹閉塞不通，導(dǎo)致血瘀加重。因此，TACE和熱消融即為祛邪手段也是致病因素?fù)p傷正氣，同時TACE和熱消融也是直接的致熱邪因素，外來熱邪侵入人體，血遇熱成瘀，津液遇熱煉成痰，熱與痰瘀相搏結(jié)形成熱毒，導(dǎo)致肝火燔灼，重者劫血傷陰，故肝癌介入消融術(shù)后的中醫(yī)核心病理基礎(chǔ)為虛、熱、瘀、毒、痰，在疾病的不同階段以及采取的微創(chuàng)措施不同各有偏重，癥見乏力、納呆、腹脹、發(fā)熱、脅痛、口苦、尿黃、舌苔黃厚等。故早期肝癌經(jīng)TACE及熱消融后臨床以正虛肝熱、痰瘀互結(jié)多見，治療以益氣健脾、清肝瀉熱、祛瘀解毒消癥為治則，本團(tuán)隊在此病機基礎(chǔ)上結(jié)合臨床，優(yōu)化凝練為扶正消瘤方Ⅰ號(黃芪、黨參、白芍、白花蛇舌草、菝葜、茵陳、丹參、鱉甲、柴胡等)，臨床隨兼證加減。ⅠA期患者肝硬化程度輕、肝功能基礎(chǔ)好、病灶小，一次消融即可消除病灶，此期重點是預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)。由熱消融造成的熱毒痰瘀是腫瘤復(fù)發(fā)的根源，文獻(xiàn)證實不完全消融加速殘余癌細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移[9]，與中醫(yī)熱毒阻塞經(jīng)絡(luò)臟腑、凝結(jié)為痰核成瘤理論相符合，因此治療上突出清熱化瘀、解毒消癥、兼顧扶正，在Ⅰ號方基礎(chǔ)上加黃芩、桃仁、山慈菇、土元、蜈蚣等，以求力大專攻，防治腫瘤復(fù)發(fā)。ⅠB期患者病灶較大，需經(jīng)數(shù)次TACE及消融攻伐治療可致患者脾胃氣血虧虛明顯，同時多次熱邪侵?jǐn)_導(dǎo)致熱、瘀、痰、毒留戀不去，故治療上應(yīng)攻補兼施，在Ⅰ號方基礎(chǔ)上加當(dāng)歸、白術(shù)、薏米、山藥、壁虎、半枝蓮、蜂房等。

2.2 中期肝癌(BCLC分期B期，我國分期Ⅱ期) 中期肝癌屬于多結(jié)節(jié)肝癌，我們的治療模式是經(jīng)1～3次TACE治療后評估，肝功能仍為Child-Pugh分級A/B級、無肝外轉(zhuǎn)移及無門脈主干癌栓可行分次消融治療。多結(jié)節(jié)肝癌分多中心起源和單中心起源，單中心起源者已經(jīng)存在肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，預(yù)后差，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高?！耙姼沃。蝹髌ⅰ?，臨床觀察此期患者已出現(xiàn)明顯的消化道癥狀(無食欲、納少、腹脹等)及消瘦、乏力、脅痛等，未經(jīng)手術(shù)及微創(chuàng)治療者多見肝郁脾虛兼血瘀證。經(jīng)多次TACE及消融攻伐治療，患者脾胃氣血虧虛加重，TACE及消融作為熱邪，熱灼陰血、血凝成瘀、熱灼津液凝煉成痰，同時加重肝熱，肝火燔灼，劫血傷陰，故中醫(yī)證型以氣血虧虛、痰瘀互結(jié)及肝腎陰虛多見，以益氣養(yǎng)血健脾、破瘀化痰散結(jié)、滋水涵木為治則，經(jīng)多年臨床實踐凝煉優(yōu)化為扶正消瘤方Ⅱ號(黃芪、當(dāng)歸、黨參、白芍、莪術(shù)、僵蠶、茵陳、鱉甲、生地、女貞子等)，臨床隨兼證加減。此期正氣虛弱、邪氣正盛，肝內(nèi)病灶多而較大，微創(chuàng)祛邪治療雖力猛而專、直達(dá)癌灶但很難徹底清除病灶?！端貑枴ちo(jì)大綱》謂：“大積大聚，其可犯也，衰其大半而止，過者死”，因此經(jīng)微創(chuàng)治療后正氣虛虧、毒邪留戀，中醫(yī)治則雖攻補兼施，切記以扶正為主，兼用破瘀消積、清熱解毒、以毒攻毒之品，如石見穿、龍葵、山慈菇、守宮、土元、蜂房等，與Ⅰ期患者相比用量要小，意在養(yǎng)正緩消?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究此期存在肝內(nèi)播散，肝內(nèi)微小脈管癌栓形成是肝癌浸潤轉(zhuǎn)移的種子，很少達(dá)到徹底根治。研究證實反復(fù)的TACE治療升高瘤體周邊組織HIF1a和VEGF水平，從而刺激腫瘤滋養(yǎng)血管生成及加速腫瘤周邊組織的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化而促進(jìn)殘存腫瘤細(xì)胞的浸潤轉(zhuǎn)移[10]，治療上強調(diào)應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)劑增強自體免疫，抑制殘存癌細(xì)胞的生長，“養(yǎng)正積自消”是對當(dāng)今免疫療法最好的詮釋。

3 根據(jù)不同微創(chuàng)措施辨證施治

目前肝癌的微創(chuàng)治療技術(shù)常用的有TACE、熱消融、氬氦刀冷凍、125I粒子植入等。不同的微創(chuàng)措施可作為不同的外來淫邪侵犯肝臟及人體，造成不同病理損傷，導(dǎo)致治療后不同的中醫(yī)證型轉(zhuǎn)化。

3.1 TACE TACE加重機體損傷造成正虛濕熱、氣血瘀滯。TACE術(shù)后1～2周內(nèi)不良反應(yīng)明顯，表現(xiàn)為消化道癥狀、脅痛、發(fā)熱等，中醫(yī)證型以脾虛肝熱、瘀毒互結(jié)多見，因此術(shù)后1～2周內(nèi)以健脾瀉熱通腹為主，輔以活血化瘀解毒止痛，方多用香砂六君子湯+下瘀血湯+大柴胡湯加減。

2 熱消融 射頻消融與微波消融可使肝內(nèi)局部溫度快速升至90～105°C，使腫瘤組織高溫凝固壞死，消融過程中患者身似火烤、口渴大汗，術(shù)后1周壞死物質(zhì)吸收及局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致發(fā)熱，伴有口苦、尿黃、右脅部疼痛、納呆、舌苔黃厚等癥狀，一般根據(jù)病灶大小癥狀持續(xù)1～2周，故術(shù)后1～2周內(nèi)中醫(yī)證型以肝膽濕熱、脾虛血瘀多見，方用小柴胡湯+四君子湯+膈下逐瘀湯加減。

3 氬氦刀冷凍 氬氦刀冷凍可導(dǎo)致血小板下降，出血風(fēng)險大于熱消融，故我們臨床僅用于肝功能Child-Pugh分級A級的患者。冷凍面積較大或冷凍時間較長時患者多畏寒或寒戰(zhàn)，體質(zhì)差者甚至出現(xiàn)“冷休克”。寒邪傷正，術(shù)后患者多表現(xiàn)虛寒之證：畏寒、無力、肢體困重等；低溫冷凍作為“寒邪”在破壞腫瘤組織時導(dǎo)致周邊正常組織出現(xiàn)炎癥性滲出，形成寒飲證：納呆、食后欲嘔酸水或清涎冷沫；冷凍過程中血管內(nèi)皮破壞形成血栓，有利于腫瘤缺血壞死，也會加重正常肝組織血瘀；炎癥及壞死物質(zhì)吸收導(dǎo)致發(fā)熱，為寒邪入里化熱，多為低熱伴畏寒，發(fā)生在治療2～3d后。故較大的瘤體冷凍后1～3d內(nèi)患者證型以肝胃虛寒兼血瘀多見，治則辛溫散寒，方用吳茱萸湯合荊防敗毒散加減。3d后壞死物質(zhì)吸收，患者出現(xiàn)發(fā)熱重惡寒輕，舌質(zhì)偏紅、舌苔黃，脈數(shù)或滑數(shù)，提示寒邪入里化熱，中醫(yī)證型回歸正虛肝熱、瘀毒互結(jié)，可在扶正消瘤顆?；A(chǔ)方上加減。

3.4125碘粒子植入125碘粒子植入稱為“內(nèi)放療”，是TACE及消融治療的補充，我們主要用于門脈癌栓的治療及靠近膽囊、血管、膽管胃腸等消融禁忌部位的病灶。125碘粒子植入人體后緩慢釋放γ射線，每顆粒子輻射范圍不超過1cm，最大放射劑量是2個月，以后放射量逐漸降低，持續(xù)1年。雖然125碘粒子對周邊正常組織損傷小，但與TACE、熱消融、冷消融不同的是作用時間長，對人體的傷害持久。國醫(yī)大師周岱翰教授認(rèn)為放射治療對人體傷害符合“火邪”“熱邪”的特點，“熱象偏盛、耗氣傷陰”。早期為肝脾陰傷(口苦、口干、喜飲、尿黃等)，長時間表現(xiàn)為肝腎陰虛(低熱、口干渴、乏力、頭暈、眼干澀、腰膝酸軟等)。放射劑量在60Gy以下者，對人體影響不大，中醫(yī)證型變化不明顯，放射劑量超過90Gy時表現(xiàn)明顯。故125碘粒子植入治療后中醫(yī)治則以滋補肝腎貫穿始終，方用一貫煎+四君子湯+三甲散加減。

PLC是由慢性肝病遷延而來，是全身性疾病的局部表現(xiàn)。西醫(yī)的手術(shù)及微創(chuàng)措施只針對局部，重在病之標(biāo)，中醫(yī)用藥求因，重在病之本。究之標(biāo)本，原宜兼顧。立足中醫(yī)之本、補西醫(yī)之標(biāo)，在肝癌的各階段根據(jù)疾病分期及攻堅方法的不同進(jìn)行“辨證求因”“審因論治”，走出一條中西醫(yī)相結(jié)合、局部與整體相結(jié)合的“衷中補西”之路。