中西醫(yī)結(jié)合治療慢性乙型肝炎的機遇與挑戰(zhàn)*

葉永安

北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 (北京， 100700)

慢性乙型肝炎(CHB)是由乙型肝炎病毒(HBV)持續(xù)感染引起的肝臟慢性炎癥性疾病[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織報道，全球約有20億人曾感染HBV，其中2.48億人為慢性HBV感染者[2]。HBV感染依然是世界范圍內(nèi)肝癌的主要病因[3]?，F(xiàn)有的西藥治療存在臨床治愈率低，停藥復(fù)發(fā)率高，患者需終身服藥等問題，導(dǎo)致極高的衛(wèi)生經(jīng)濟支出(據(jù)估算我國每年相關(guān)醫(yī)療支出達66億元)及民生負(fù)擔(dān)。盡管CHB已成為國際學(xué)術(shù)界的研究熱點，但截至2018年底，新的藥物仍在臨床前階段，與實際應(yīng)用仍有較大距離。

1 CHB的中西醫(yī)治療

1.1 CHB的中醫(yī)治療 近5年來，在辨證論治理論的指導(dǎo)下，有效復(fù)方被不斷驗證。本團隊在主持“十二五”重大傳染病防治專項課題期間，針對e抗原(HBeAg)陽性CHB難治性人群，采用調(diào)肝益脾顆粒和/或調(diào)肝健脾解毒顆粒聯(lián)合恩替卡韋的中西醫(yī)結(jié)合治療方案[4]，試驗組患者的HBeAg轉(zhuǎn)陰率較對照組提高9.45%。深圳市中醫(yī)院周大橋團隊主持的“十二五”重大傳染病防治專項課題針對HBV 攜帶者進行中醫(yī)藥研究，結(jié)果表明“補腎解毒方”在抑制HBV DNA合成、降低HBsAg、HBeAg等方面有顯著作用，并可提高機體的細(xì)胞免疫功能[5]。上海中醫(yī)藥大學(xué)曙光醫(yī)院高月求團隊在主持“十二五”重大傳染病防治專項子課題期間，應(yīng)用“補腎健脾利濕方”聯(lián)合恩替卡韋治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，使HBsAg清除率明顯提高[6]。一些研究表明，中醫(yī)藥單用和聯(lián)合西藥標(biāo)準(zhǔn)治療可以解決一些目前慢性乙型肝炎治療的瓶頸問題以及西藥治療暫時不能涉及的領(lǐng)域。

1.2 CHB的西醫(yī)治療 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療CHB的藥物目前僅局限于核苷(酸)類似物(NAs)和干擾素兩大類。NAs具有良好的耐受性，可有效抑制HBV復(fù)制和控制病情進展，先后有拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋、替諾福韋艾拉酚胺等藥物上市，但整體HBsAg清除率及HBeAg消失率仍偏低。有報道患者使用8年替諾福韋其HBeAg、HBsAg消失率可達31%和13%[7]，但該類藥物停藥后短期內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險高，長期治療后HBsAg的清除率低且無法根除共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)[8]。干擾素可在一定程度上抑制HBV DNA的復(fù)制和cccDNA 的形成，但不能清除cccDNA，且不良反應(yīng)較多[9]。盡管干擾素能提供有限療程的治療方案，但由于適應(yīng)癥相對局限，給藥方式不便，以及常見副作用等問題，使其廣泛應(yīng)用受限，且總體應(yīng)答率依然偏低。盡管有研究對IFN聯(lián)合/序貫NAs的治療方案進行了有益嘗試，但其成本效益需進一步研究，其廣泛應(yīng)用有待商榷。

目前對HBV的生命周期及免疫機制已有了深入的探討，一些靶向HBV生命周期各點的新型抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)劑正在進行或即將進入臨床試驗，包括入胞抑制劑、病毒轉(zhuǎn)錄抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、核衣殼組裝調(diào)節(jié)劑和HBsAg分泌抑制劑、Toll 樣受體激動劑等[10]，上述藥物均以CHB的臨床治愈和/或功能性治愈為目標(biāo)。然而，現(xiàn)階段上述藥物仍處于臨床前階段，缺乏高級別的臨床證據(jù)，故依然難以判斷采用何種策略或機制的藥物有望真正實現(xiàn)CHB功能性治愈率的提升。

1.3 新的檢測方法、診斷及疾病預(yù)測標(biāo)志物 由于HBsAg與肝內(nèi)cccDNA水平有較高的相關(guān)性，可作為預(yù)測停藥復(fù)發(fā)的重要標(biāo)志物，因此更高檢測精度的HBsAg測定方法得到重視并獲突破，更低檢出下限的精確定量平臺的出現(xiàn)，或能夠?qū)BsAg檢測精度在現(xiàn)有基礎(chǔ)上顯著提高[11]。使對血清HBV低于高精度檢測下限的人群的病毒觀察提升至新水平，另外，其他傳統(tǒng)標(biāo)志物的進一步定量也將為病情的精準(zhǔn)檢測提供新的可能[12]。與此同時，HBV復(fù)制周期中的其他關(guān)鍵標(biāo)志物，包括核心相關(guān)抗原(HBcrAg)[13]、乙肝表面大、中蛋白(LHBs、MHBs)[14]、HBV RNA[15]等新的診斷及預(yù)測指標(biāo)已逐漸被證實在預(yù)測疾病進展、NAs停藥復(fù)發(fā)等方面可能發(fā)揮重要作用。

2 挑戰(zhàn)與機遇

2.1 HBsAg清除率低 肝細(xì)胞核內(nèi)cccDNA的豐度決定血清HBV DNA水平，并是HBsAg持續(xù)補充的原始模板，與慢性HBV感染自然過程中的病毒持續(xù)復(fù)制相關(guān)。cccDNA半衰期長，且能得到不斷補充，故很難被徹底清除[16]。長療程NAs的治療可能使cccDNA下降，但不能影響其合成，導(dǎo)致完全治愈難以實現(xiàn)。研究表明肝內(nèi)cccDNA與HBsAg和HBV DNA水平呈正相關(guān)[17]，故僅有少部分感染者能夠?qū)崿F(xiàn)HBsAg清除，臨床治愈相對少見，患者需長期服藥，且停藥復(fù)發(fā)率高。一項納入34項研究包括42,588例患者的系統(tǒng)評價表明，CHB患者HBsAg年清除率約為1%(包括經(jīng)治和未治療人群)，HBeAg陰性患者與HBeAg陽性患者的HBsAg清除率分別為1.33%(95%CI，0.76～2.05)和0.40%(95%CI，0.25～0.59)[18]。

2.2 NAs的停藥復(fù)發(fā)率高 NAs停藥復(fù)發(fā)是CHB治療尚未解決的重要問題，HBeAg陽性與陰性的患者停藥后均有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險。一項納入25項研究的系統(tǒng)評價對停藥后隨訪≥12個月的1 716例患者進行研究, 停用NAs后1年、2年和3年時, HBeAg陽性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)緩解率分別為62.5%、53.4%和51.5%，HBeAg陰性CHB患者的持續(xù)病毒學(xué)緩解率分別為43.7%、31.3%和30.1%[19]。

停藥時的HBsAg水平是影響復(fù)發(fā)率的重要因素。一項納入11項研究、1 716例患者的系統(tǒng)評價表明，與HBsAg > 100 IU/ml的患者相比，HBsAg < 100 IU/ml患者停藥復(fù)發(fā)率顯著降低；在停藥達到12個月以上時，兩組患者病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為9.1%～19.6% 和 31.4%～86.8%；臨床復(fù)發(fā)率分別為15.4%～29.4%和48.1%～63.6%；并且，停藥時HBsAg < 100 IU/ml的患者更易在停藥后產(chǎn)生自發(fā)免疫清除；在停藥達到39個月以上的HBeAg陰性人群中，兩組患者HBsAg清除率分別為21.1%～58.8%和3.3%～7.4%[20]。

2.3 NAs停藥后的HBsAg清除 當(dāng)前有研究表明，長期應(yīng)用NAs的CHB患者停藥后可能會增加HBsAg清除率。我國臺灣一項大型研究共納入1 075例應(yīng)用NAs治療的HBeAg陰性患者，6例患者在治療期間獲得HBsAg清除，每年HBsAg清除率約為0.15%；其中691例患者根據(jù)亞太地區(qū)指南標(biāo)準(zhǔn)而停用NAs, 隨訪中位時間155周, 42例患者發(fā)生HBsAg清除，6年累積HBsAg清除率為13%，每年HBsAg清除率約為1.78%，部分停藥患者在經(jīng)歷病毒學(xué)復(fù)發(fā)后實現(xiàn)HBsAg的清除[21]。

類似的研究結(jié)果給停藥及實現(xiàn)臨床治愈帶來曙光，但對于停藥患者的選擇、停藥復(fù)發(fā)的預(yù)測因素以及停藥前的抗病毒療程仍需進一步明確。目前，國內(nèi)外學(xué)者對新型的標(biāo)志物開展相關(guān)研究，HBV RNA[22]和HBcrAg[23, 24]等有可能成為更好的肝內(nèi)cccDNA的血清學(xué)替代指標(biāo)，對抗病毒的療效監(jiān)測及停藥后的結(jié)局可能有預(yù)測價值。

2.4 攜帶者治療尚存爭議 HBV攜帶狀態(tài)是HBV感染后的一個特殊階段，也是早期干預(yù)、阻斷疾病進展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。一般認(rèn)為，慢性HBV攜帶者病毒載量高、肝臟損傷輕微，機體處于免疫耐受狀態(tài)，該免疫狀態(tài)的患者通過藥物誘導(dǎo)的HBeAg轉(zhuǎn)陰率或轉(zhuǎn)換率較低，因此，目前國內(nèi)外指南均不推薦該時期的患者啟動抗病毒治療。

近年來，隨著研究不斷深入，HBV攜帶者的治療逐漸受到關(guān)注，研究表明在ALT正?；蛘咻p度升高的HBV感染者中，有40%～60%的患者存在肝組織病理學(xué)明顯改變[25]。多項研究[26, 27]結(jié)果提示：高齡、HBV DNA持續(xù)高載量、HBeAg陽性患者肝臟損傷程度較重，相關(guān)肝硬化、肝癌發(fā)生率增加。對30歲以上、HBV DNA持續(xù)高載量、HBeAg陽性、ALT正常的攜帶者早期干預(yù)，使其在40歲之前獲得HBV DNA低于2 000 IU/ml。HBeAg轉(zhuǎn)陰可以有效防止乙型肝炎不良結(jié)局的發(fā)生。隨著研究的不斷深入，對這一階段是否給予治療國內(nèi)外學(xué)者存在著不同的觀點。

3 中醫(yī)藥治療CHB的整體觀與策略

3.1 針對CHB及其相關(guān)疾病的治療 中醫(yī)藥治療CHB有著悠久的歷史，在改善臨床癥狀、減輕肝臟炎癥、抗病毒、抗纖維化以及調(diào)節(jié)機體免疫功能等方面發(fā)揮作用。在中醫(yī) “治未病”和“辨證論治”的思想指導(dǎo)下，針對CHB提出中西醫(yī)結(jié)合治療策略和方案，開展高級別循證依據(jù)的中醫(yī)藥臨床研究是目前中醫(yī)治療CHB的核心任務(wù)之一。

在治未病思想的指導(dǎo)下，依據(jù)疾病的階段不同，采取個體化治療方案。針對HBV攜帶者，立足“未病先防”，在充分考慮中藥毒副作用的前提下，通過中醫(yī)藥治療，延緩或阻止肝臟纖維化的進展，降低肝硬化與肝癌的發(fā)生率。

對于已有肝臟炎癥改變的CHB患者，根據(jù)“既病防變”，采取中西醫(yī)結(jié)合治療，提高HBeAg的轉(zhuǎn)陰率及HBsAg的清除率。NAs的長期應(yīng)用可以有效地抑制HBV的復(fù)制，但停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險較高。中醫(yī)藥的免疫調(diào)節(jié)作用使中西醫(yī)結(jié)合治療或者規(guī)范抗病毒治療后的中藥鞏固治療成為降低NAs停藥復(fù)發(fā)率的一種選擇。

我國傳染病重大專項研究“十一五”、“十二五”期間初步確定了以中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合治療HBeAg陽性及HBeAg陰性慢性乙型肝炎、HBV攜帶者、慢加急性肝衰竭、肝纖維化(含輕癥)、HBV攜帶者肝纖維化(含輕癥)、乙型肝炎后代償期肝硬化及慢加急性肝衰竭為主的研究方案?！痹凇笆濉逼陂g，針對HBV攜帶者，采用純中藥治療，使HBV DNA下降率達到30.8%、HBV DNA有效控制率達到18.1%、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率達到16.3%。對HBeAg陽性CHB患者中西醫(yī)結(jié)合治療108周，HBeAg轉(zhuǎn)陰率較恩替卡韋提高9.45%，對HBeAg陰性CHB患者采取96周的中西醫(yī)結(jié)合治療，使HBsAg轉(zhuǎn)陰率由1.7%提高至5.0%。中藥治療使輕癥纖維化患者組織學(xué)改善率提高15.4%；中西醫(yī)結(jié)合治療使總體肝組織學(xué)改善率達到60%。對于肝炎后代償期肝硬化患者，中西醫(yī)結(jié)合治療72周，肝組織學(xué)改善率達到60%，較恩替卡韋單藥提高11.3%；中西醫(yī)結(jié)合治療使48周慢加急性肝衰竭患者總病死率由29.12%降至23.9%。

3.2 中醫(yī)藥治療CHB的免疫調(diào)控策略 感染HBV后，機體的免疫應(yīng)答參與HBV的清除與致病過程，中醫(yī)學(xué)的傳統(tǒng)理論蘊含著豐富的免疫學(xué)思想，中藥與免疫調(diào)節(jié)有著緊密的聯(lián)系，“正邪關(guān)系”是機體免疫狀態(tài)的體現(xiàn)，HBV免疫耐受期與機體免疫力低下相關(guān)，且HBV為濕熱疫毒之邪，基于此，本團隊經(jīng)研究提出CHB的核心病機為“正虛濕毒”。

在臨床中，加用中藥治療的病例會出現(xiàn)ALT的短期升高，之后會出現(xiàn)病毒載量和HBeAg的快速下降[28]，提示中藥的起效機制并非完全通過直接抗病毒實現(xiàn)，而可能通過改善細(xì)胞免疫功能實現(xiàn)病情控制。由此本團隊提出“免疫孵育”的概念[4]，即使用中藥“增敏劑”創(chuàng)造有助于提高抗病毒效果的宿主免疫狀態(tài)，再聯(lián)合NAs使用中藥“增效劑”進一步提高抗病毒效果。“十一五”國家科技重大專項“慢性乙型肝炎證候規(guī)律及中西醫(yī)結(jié)合治療方案研究”通過對“肝郁脾虛、肝膽濕熱”復(fù)合證型的CHB患者應(yīng)用調(diào)肝健脾解毒方治療能夠在48周療程上提高阿德福韋酯HBeAg轉(zhuǎn)陰率 11. 78%[29]，首次證明了上述聯(lián)合方案的可行性。

3.3 聚焦難治人群、解決臨床痛點 中西醫(yī)結(jié)合治療對西藥應(yīng)答不佳的患者有更突出的優(yōu)勢。在“十二五”期間，本團隊深化中西醫(yī)結(jié)合思路，提出“療效優(yōu)勢人群”的概念，強調(diào)有選擇地、合理地、適時地使用中西藥聯(lián)合的治療方案，以實現(xiàn)優(yōu)勢互補。根據(jù)患者前24周HBeAg和ALT的水平，給予調(diào)肝益脾顆粒或調(diào)肝健脾解毒顆粒，24周后統(tǒng)一給予調(diào)肝健脾解毒顆粒+恩替卡韋治療[4]，結(jié)果顯示，第108周時中西醫(yī)結(jié)合治療組患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率為35.55%，單用西藥抗病毒治療的患者HBeAg轉(zhuǎn)陰率為26.10%，開創(chuàng)了中西醫(yī)結(jié)合治療的新模式，體現(xiàn)了中醫(yī)以人為本的治療理念，說明精準(zhǔn)定位治療目標(biāo)人群的重要意義。

“十三五”期間，本團隊聚焦于停藥復(fù)發(fā)這一臨床難點，采用中西醫(yī)結(jié)合優(yōu)化治療方案，預(yù)期降低停藥后復(fù)發(fā)率在10%以上，形成一套行之有效的中西醫(yī)結(jié)合停藥方案。

近年來，隨著乙肝疫苗和抗病毒藥物的普及與發(fā)展，HBV感染的相關(guān)疾病譜發(fā)生了明顯的變化，治療的難點聚焦于實現(xiàn)臨床治愈、HBV攜帶者早期干預(yù)、安全停藥、CHB相關(guān)肝纖維化及肝硬化患者。西藥治療上的難點給中醫(yī)藥的應(yīng)用提供了很好的契機，也是中醫(yī)藥治療的優(yōu)勢領(lǐng)域。我們要把握時機，結(jié)合現(xiàn)代研究，充分挖掘中醫(yī)藥對CHB臨床治療難點的治療優(yōu)勢和巨大潛力，開展國際認(rèn)同和符合循證醫(yī)學(xué)的臨床研究，合理利用新藥物、新方法，充分借鑒最新的生物學(xué)技術(shù)，堅持以中醫(yī)藥治療為核心的中西醫(yī)結(jié)合治療，使我國特有的醫(yī)療資源在解決HBV感染這一重大公共衛(wèi)生問題上，針對防控疾病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)充分發(fā)揮優(yōu)勢作用。