卒中后睡眠障礙

王亞麗，裴少芳，劉毅

睡眠障礙是卒中后常見的并發(fā)癥，其在卒中人群中的發(fā)病率是普通人群的3～5倍，對(duì)卒中患者的預(yù)后有不良影響，積極治療卒中后睡眠障礙（post-stroke sleep disorders，PSSD）可促進(jìn)卒中患者的恢復(fù)[1]。本文就PSSD的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制及治療等方面進(jìn)行綜述。

1 卒中后睡眠障礙的流行病學(xué)

PSSD可分為呼吸相關(guān)性睡眠障礙和非呼吸相關(guān)性睡眠障礙。前者包括OSA、中樞性睡眠呼吸暫停（central sleep apnea，CSA）和混合性呼吸暫停等，其中OSA最常見；后者主要包括失眠、睡眠過多、睡眠運(yùn)動(dòng)相關(guān)障礙、異態(tài)睡眠等。

研究顯示，超過70%的急性卒中患者都存在不同程度和不同形式的睡眠障礙，比普通人群高3～5倍[2]。其中，在卒中的急性期，睡眠呼吸障礙見于50%以上的卒中患者，是很常見的PSSD表現(xiàn)形式之一，卒中不僅會(huì)增加睡眠呼吸障礙的發(fā)生率，也會(huì)改變睡眠呼吸障礙的類型和嚴(yán)重程度[3]。另外，在卒中的急性期失眠的發(fā)生率常高達(dá)30%～68%，而在卒中后恢復(fù)期失眠的發(fā)病率明顯下降[4]。日間嗜睡及睡眠需求增多，發(fā)生在約50%的急性卒中患者中，隨著卒中后時(shí)間的推移，嗜睡的程度往往會(huì)有所改善[5]。不寧腿綜合征（restless leg syndrome，RLS）/睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng)（periodic limb movements during sleep，PLMS）等與睡眠相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙在卒中患者中的發(fā)病率為12.4%，有感覺異常的患者可能比沒有感覺異常的患者發(fā)生率更高[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，卒中患者出現(xiàn)發(fā)作性睡病比例為0.5%，這與健康人群中的發(fā)病率基本相似[7]。快動(dòng)眼睡眠期行為障礙（rapid eye movement sleep behavior disorder，RBD）是卒中患者較常見的睡眠障礙亞型，有研究顯示急性卒中患者RBD的發(fā)病率為10.9%，腦干部位梗死患者RBD發(fā)病率明顯高于其他部位梗死的患者[8]。

2 卒中后睡眠障礙的發(fā)病機(jī)制

卒中相關(guān)睡眠障礙確切發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。既往研究提示，卒中相關(guān)睡眠障礙與解剖部位、神經(jīng)生物學(xué)因素、機(jī)體整體功能狀態(tài)和社會(huì)心理學(xué)等因素有關(guān)[9]。大腦內(nèi)存在睡眠中樞，丘腦、下丘腦、基底節(jié)、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、額葉底部等都與睡眠相關(guān)，卒中發(fā)生在這些解剖部位容易引發(fā)睡眠障礙。此外，內(nèi)源性物質(zhì)包括神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子、免疫因子、神經(jīng)激素等均參與正常睡眠的維持與調(diào)控。卒中后腦組織損傷可引起神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)，產(chǎn)生各種病理狀態(tài)導(dǎo)致睡眠障礙發(fā)生。

2.1 卒中后睡眠呼吸障礙 卒中后睡眠呼吸障礙包括OSA、CSA及混合性卒中相關(guān)睡眠呼吸障礙等，其與卒中事件密切相關(guān)。

研究顯示，卒中和TIA患者OSA的發(fā)生頻率和嚴(yán)重程度相似，尤其在伴有高BMI、糖尿病和嚴(yán)重卒中的老年患者中更容易發(fā)生[10]。卒中發(fā)生時(shí)，當(dāng)梗死部位參與調(diào)控呼吸相關(guān)的肌肉（上氣道、肋間肌、膈?。r(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致呼吸異常，另外，卒中會(huì)導(dǎo)致患者夜間體位改變不便、仰臥位比例增加，這些因素一定程度上都會(huì)增加OSA的發(fā)生。

在腦干延髓部分的呼吸中樞內(nèi)有中央化學(xué)感受器（外周化學(xué)感受器位于頸動(dòng)脈體）?；瘜W(xué)感受器反射可通過環(huán)路增益反饋系統(tǒng)控制呼吸，故當(dāng)存在延髓梗死時(shí)，可能會(huì)導(dǎo)致化學(xué)感受器的敏感性下降，從而導(dǎo)致中樞性睡眠呼吸異常[11]。既往研究顯示，急性腦干梗死患者發(fā)生呼吸節(jié)律及模式的異常（尤其睡眠時(shí)），不僅與梗死灶水平部位明確相關(guān)，更與梗死灶大小和雙側(cè)性相關(guān)[12]。與皮質(zhì)病變相比，腦干和小腦的幕下病變通常導(dǎo)致較高的低通氣指數(shù)。目前還沒有研究證實(shí)腦干病變是否與呼吸覺醒閾值的變化有關(guān)。

2.2 卒中后非呼吸相關(guān)性睡眠障礙

2.2.1 失眠 卒中后失眠發(fā)生主要表現(xiàn)為睡眠總時(shí)間減少、睡眠維持困難和睡眠結(jié)構(gòu)異常幾方面。睡眠減少、覺醒增加可能與夜間交感神經(jīng)活性增加有關(guān)。James E.Gangwisch等[13]的研究顯示，較高的交感神經(jīng)張力與片段性睡眠有關(guān)。生理情況下，褪黑素、γ-氨基丁酸等激素與睡眠調(diào)節(jié)有關(guān)，一項(xiàng)前瞻性對(duì)照研究顯示，卒中后失眠患者外周血中的褪黑素、抗氧化物質(zhì)較卒中后非失眠患者低[14]。卒中后的失眠也與特定部位的梗死有關(guān)，丘腦、腦干梗死常與失眠有關(guān)，如小腦幕上的病變、腦橋中腦連接處、腦橋中縫核等病變會(huì)影響非快動(dòng)眼睡眠，低位腦橋可能會(huì)減少快動(dòng)眼睡眠，另外，小腦幕下的卒中也會(huì)減少非快動(dòng)眼睡眠第2階段睡眠[2]?？傊?，卒中可能導(dǎo)致睡眠效率的降低、覺醒的增加、2期睡眠減少，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)的改變，影響了睡眠對(duì)機(jī)體的修復(fù)作用。

2.2.2 卒中相關(guān)不寧腿綜合征/睡眠中周期性肢體運(yùn)動(dòng) 關(guān)于卒中與RLS/PLMS的因果關(guān)系目前尚不明確，關(guān)于周期性腿動(dòng)的發(fā)病機(jī)制研究相對(duì)較少，主要是與皮層下結(jié)構(gòu)相關(guān)[15]。有關(guān)RLS/PLMS，目前研究顯示可能與以下幾方面有關(guān)：①梗死部位：腦橋梗死時(shí)常引起RLS，可能因累及腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)或腦橋核，使其對(duì)脊髓的抑制性調(diào)控減少，導(dǎo)致脊髓傳遞通路呈現(xiàn)去抑制化[16]。Seung-Jae Lee等[6]研究表明，合并RLS的缺血部位多位于皮層下區(qū)域的錐體束及基底節(jié)-腦干軸上，這些區(qū)域參與運(yùn)動(dòng)功能及睡眠-覺醒周期的調(diào)控，當(dāng)這些部位發(fā)生梗死時(shí)，容易導(dǎo)致卒中患者出現(xiàn)RLS癥狀。另外，腦內(nèi)多巴胺也是調(diào)控機(jī)體活動(dòng)的重要神經(jīng)遞質(zhì)，其胞體主要分布在中腦，發(fā)出的神經(jīng)纖維主要通過中腦黑質(zhì)-紋狀體、中腦-邊緣系統(tǒng)、中腦-垂體三個(gè)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)軀體活動(dòng)、自主運(yùn)動(dòng)、情感認(rèn)知、內(nèi)分泌、心血管活動(dòng)等重要生理功能，當(dāng)病灶累及這些多巴胺能神經(jīng)通路時(shí)，患者容易出現(xiàn)RLS/PLMS的癥狀[17]。②交感神經(jīng)過度興奮和下丘腦-垂體-腎上腺軸活動(dòng)增加：當(dāng)PLMS發(fā)生時(shí)，會(huì)伴隨脈率和血壓的升高，提示RLS/PLMS可能與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)。探討卒中與PLMS的關(guān)系，分析其機(jī)制可能有：首先，與RLS/PLMS相關(guān)的交感神經(jīng)興奮增加可能導(dǎo)致日間高血壓，而高血壓反過來又促進(jìn)心腦血管事件發(fā)生；其次，若無日間高血壓，動(dòng)脈粥樣斑塊形成或破裂導(dǎo)致卒中發(fā)生，也會(huì)促進(jìn)交感神經(jīng)興奮性增加，從而有可能促進(jìn)RLS/RLMS的發(fā)生[17]。另外，有研究提示在正常老年人群中，適當(dāng)?shù)捏w力鍛煉能顯著緩解RLS的癥狀[18]。因此，在一定程度上提示，卒中后的肢體活動(dòng)功能障礙也有可能促進(jìn)了RLS的發(fā)生。

2.2.3 日間嗜睡和發(fā)作性睡病 卒中后日間嗜睡可能與卒中的部位有關(guān)，網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)的受損可能導(dǎo)致睡眠過多。這些部位包括雙側(cè)丘腦、丘腦-中腦的通路、腦橋延髓的中上部位等一些網(wǎng)狀上行激動(dòng)系統(tǒng)集中的部位[19]。因上行激活系統(tǒng)較彌散，所以大腦半球的梗死可能與日間嗜睡的關(guān)系不大。但是，大面積的半球梗死，也會(huì)導(dǎo)致嗜睡。食欲素是下丘腦外側(cè)神經(jīng)元分泌的神經(jīng)肽，其生理功能除了調(diào)控?cái)z食行為和能量代謝，還能維持與促進(jìn)清醒狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)睡眠與清醒。當(dāng)下丘腦、腦橋、中腦尾端等部位發(fā)生梗死時(shí)，會(huì)導(dǎo)致食欲素分泌降低或其與受體結(jié)合發(fā)生障礙，導(dǎo)致食欲素不能正常發(fā)揮生理功能，患者會(huì)出現(xiàn)嗜睡癥狀[20]。也有報(bào)道提示腦橋腹側(cè)的損傷也可引起類似的癥狀，但機(jī)制與食欲素?zé)o關(guān)[21]。

2.2.4 快動(dòng)眼睡眠期行為障礙 卒中后RBD指的是卒中后在快速眼球運(yùn)動(dòng)睡眠期出現(xiàn)重復(fù)發(fā)作的睡眠相關(guān)的發(fā)聲和（或）復(fù)雜動(dòng)作或夢(mèng)境演繹行為，但無肌張力缺失。1991年，由C.H.Schenck等[22]報(bào)道的一例急性腦干梗死的患者發(fā)展為RBD，提示腦干梗死與夢(mèng)境演繹行為可能有關(guān)。在貓、大鼠等動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)的腦橋被蓋的毀損可以誘發(fā)RBD[23]。一項(xiàng)由香港學(xué)者完成的調(diào)查顯示22%的腦干梗死患者表現(xiàn)為RBD，而且證明了低位腦干與其他腦區(qū)相比可能更與RBD相關(guān)[8]。

2.2.5 卒中相關(guān)睡眠-覺醒晝夜節(jié)律失調(diào)性障礙 卒中相關(guān)睡眠-覺醒晝夜節(jié)律失調(diào)性障礙指的是卒中后出現(xiàn)的睡眠-覺醒節(jié)律失調(diào)長期或反復(fù)發(fā)作引起的失眠或嗜睡，并影響了患者的日常生活和工作。它主要由于內(nèi)源性晝夜節(jié)律定時(shí)系統(tǒng)改變，或者由于個(gè)人內(nèi)源性晝夜節(jié)律與期待或需求的生理或社會(huì)作息時(shí)間之間不匹配所導(dǎo)致[24]。目前其發(fā)病機(jī)制尚不清楚。病灶發(fā)生在紋狀體、丘腦、中腦和腦橋的卒中患者易出現(xiàn)睡眠-覺醒節(jié)律顛倒現(xiàn)象。除卒中損傷之外，環(huán)境因素（如噪音、燈光、醫(yī)療操作）、合并癥（心力衰竭、睡眠呼吸障礙、癲癇、感染和發(fā)熱等）、某些影響睡眠的藥物、心理因素（焦慮、抑郁、精神壓力）等都可能參與導(dǎo)致睡眠-覺醒節(jié)律異常的發(fā)生[25]。

總之，睡眠障礙與卒中的關(guān)系密切，兩者之間存在許多共同的危險(xiǎn)因素如男性、年齡、肥胖、吸煙等，兩者互相影響，睡眠呼吸障礙、失眠等會(huì)增加卒中的發(fā)生率，并且會(huì)影響患者的預(yù)后和卒中再發(fā)；而卒中不僅會(huì)加重原有睡眠障礙如失眠和睡眠呼吸障礙的程度，也會(huì)促發(fā)新的睡眠障礙發(fā)生，如RBD等。因此，對(duì)于可能存在睡眠障礙的卒中患者，臨床醫(yī)師應(yīng)重視PSSD，及時(shí)診斷和干預(yù)。

3 卒中后睡眠障礙的治療

3.1 睡眠呼吸障礙的治療 對(duì)于OSA，每晚使用超過4 h的CPAP治療可能改善卒中的預(yù)后[26]。盡管CSA在卒中患者中普遍存在，但目前關(guān)于CSA的治療研究較少。雖然CSA不是由塌陷的氣道引起的，但CPAP在減少CSA方面已顯示出某些功效，如卒中患者神經(jīng)功能狀態(tài)和認(rèn)知功能得到改善[27]。由于卒中患者的特殊性，在卒中人群中CPAP使用的依從性較差。因此，近年來非CPAP治療睡眠呼吸障礙的發(fā)展迅速，如減少導(dǎo)致肥胖的飲食和加強(qiáng)體育鍛煉、仰臥回避裝置、下頜前移夾板使下頜向前移動(dòng)、手術(shù)干預(yù)等。另外，現(xiàn)隨著精準(zhǔn)治療的提出，針對(duì)卒中后特殊的病理生理機(jī)制，還可以使用鎮(zhèn)靜劑治療低喚醒閾值引起的睡眠呼吸障礙[28]。

3.2 失眠的治療 關(guān)于失眠的治療，可從以下3方面來管理。第一，注意睡眠衛(wèi)生，包括限制煙、酒、咖啡或茶等興奮性物質(zhì)，晚餐不宜過飽，保持良好生活習(xí)慣，增加白天日光照射的時(shí)間，減少夜間燈光和聲音等的刺激，提供一個(gè)良好舒適的弱光睡眠環(huán)境等；第二，藥物治療方面主要包括苯二氮?類及非苯二氮?類藥物，應(yīng)當(dāng)注意藥物所引起的呼吸抑制等問題；第三，非藥物治療方面，主要為認(rèn)知行為療法，如正確認(rèn)識(shí)睡眠問題、放松療法等[29]。研究顯示，認(rèn)知行為療法不僅可改善卒中患者的睡眠質(zhì)量，還可改善焦慮、抑郁等情緒障礙[30]。另外，中醫(yī)方面的針灸療法及經(jīng)顱刺激療法等也顯示了對(duì)卒中相關(guān)失眠有良好的效果[31-32]。

3.3 其他睡眠障礙的治療 RLS的一線治療為多巴胺受體激動(dòng)劑如普拉克索、羅匹尼羅等，難治性RLS患者可聯(lián)合使用多巴胺能藥物和氯硝西泮等。常見的卒中危險(xiǎn)因素包括高血壓病、糖尿病、高脂血癥、肥胖、吸煙和飲酒，也與RLS的發(fā)生有關(guān)，需要常規(guī)治療和控制[33]。另外，RLS可導(dǎo)致失眠、抑郁等，可能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)，故需注意這些共病的治療[34]。

日間嗜睡治療的主要目的是提高大腦皮層的興奮性。研究顯示，高壓氧治療、康復(fù)鍛煉、多巴胺類藥物和莫達(dá)非尼可增加覺醒時(shí)間、改善嗜睡現(xiàn)象[35]。另外，積極控制肥胖、糖尿病等卒中相關(guān)危險(xiǎn)因素也非常重要，因?yàn)榭刂七@些因素可能減少卒中相關(guān)日間嗜睡的發(fā)生[36]。

RBD的治療分非藥物治療和藥物治療兩個(gè)方面。非藥物治療指優(yōu)化睡眠環(huán)境，降低患者本人與看護(hù)者的受傷風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)需關(guān)注是否合并其他類型的睡眠障礙。藥物治療方面，氯硝西泮、褪黑素可作為常規(guī)藥物選擇。需注意的是，氯硝西泮用于卒中相關(guān)RBD患者時(shí)需注意其對(duì)呼吸的抑制作用，尤其是在腦干梗死患者中尤為注意。一些小規(guī)模研究顯示，普拉克索、氯氮平等可能有效，但仍需進(jìn)一步證實(shí)[37]。

睡眠覺醒節(jié)律異常，首先要糾正不良睡眠行為，可通過光療、運(yùn)動(dòng)功能訓(xùn)練等方法剝奪日間過多睡眠，通過聊天、聽廣播音樂等豐富日間活動(dòng)、延長白天覺醒時(shí)間[38]。褪黑素及其受體激動(dòng)劑可調(diào)節(jié)睡眠-覺醒節(jié)律，可能減少睡眠潛伏期和覺醒頻率，但尚需進(jìn)一步研究[39]。

總之，PSSD發(fā)病率很高，卒中相關(guān)睡眠障礙不僅影響卒中患者的生活質(zhì)量，也會(huì)增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，影響患者神經(jīng)功能預(yù)后與康復(fù)。因此，神經(jīng)科醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)與睡眠醫(yī)學(xué)工作者合作，及時(shí)識(shí)別和評(píng)估PSSD，并給予積極干預(yù)，這對(duì)于卒中后二級(jí)預(yù)防和改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

【點(diǎn)睛】卒中后睡眠障礙的發(fā)生率很高，影響患者神經(jīng)功能預(yù)后及降低生活質(zhì)量，臨床上應(yīng)注意早期識(shí)別并干預(yù)。