Nesfatin-1與下丘腦性肥胖關(guān)系的研究進(jìn)展

朱福彬，洪 濤*

（1．興國(guó)縣人民醫(yī)院神經(jīng)外科，江西 贛州 342400；2．南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，江西 南昌 330000）

目前認(rèn)為下丘腦性肥胖的形成主要是由于下丘腦內(nèi)部能量代謝相關(guān)核團(tuán)受損導(dǎo)致能量代謝障礙，食欲亢進(jìn)，脂肪儲(chǔ)存，代謝降低，逐步形成肥胖。雖然下丘腦性肥胖只占肥胖的一小部分，但其具有難治性特征且嚴(yán)重影響患者的遠(yuǎn)期生存質(zhì)量。Nesfatin-1是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型神經(jīng)肽，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，中樞腦室或外側(cè)臂旁核注射nesfatin-1可顯著減少攝食量，外周靜脈注射也能夠輕度抑制攝食[1-2]。本文將從Nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)歷史、結(jié)構(gòu)、在組織中的分布狀況以及參與能量代謝調(diào)節(jié)的神經(jīng)環(huán)路做一綜述，以期為Nesfatin-1防治下丘腦性肥胖的研究提供理論依據(jù)。

1 下丘腦性肥胖

下丘腦性肥胖是顱咽管瘤患者術(shù)后最嚴(yán)重的后遺癥之一，主要表現(xiàn)為：食欲旺盛、嗜睡、能量消耗和自主神經(jīng)失調(diào)。下丘腦性肥胖不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還提高了患者患高血壓、2型糖尿病等代謝性疾病的機(jī)率，導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率過(guò)高[3-5]。尤其是心血管疾病，研究表明：下丘腦損傷性肥胖的人群發(fā)生心血管疾病的死亡率是正常人群的3～19倍[6]。雖然部分顱咽管瘤患者可能會(huì)在手術(shù)前發(fā)生下丘腦性肥胖，但大部分患者的體重增加主要發(fā)生在手術(shù)后的前6～12個(gè)月[7-8]。術(shù)后患者體重增加可達(dá)55%，但在長(zhǎng)期隨訪后觀察到體重增加保持平穩(wěn)[9-10]。

下丘腦性肥胖主要由于調(diào)節(jié)饑餓、飽感及能量平衡的下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核及背內(nèi)側(cè)核損傷所致。外周飽感和饑餓信號(hào)，如胰島素、胃饑餓素和瘦素，在下丘腦腹內(nèi)側(cè)核、弓狀核及背內(nèi)側(cè)核調(diào)節(jié)能量平衡中起著重要作用。他們的損壞阻礙了外周激素信號(hào)的整合，從而到了過(guò)多的熱量攝入和熱量消耗的降低，最終導(dǎo)致了漸進(jìn)性的體重增加。

2 Nesfatin-1的發(fā)現(xiàn)、結(jié)構(gòu)及分布

核連蛋白2（nucleobindin 2，NUCB2）受NEFA基因編碼，由包含24個(gè)氨基酸的多肽和396個(gè)氨基酸的蛋白組成，其氨基酸序列在人、小鼠、大鼠等不同種屬間高度同源。NUCB2可經(jīng)激素原轉(zhuǎn)化酶剪切為nesfatin-1、nesfatin-2、nesfatin-3三個(gè)片段。2006年，0h-I等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，腦室內(nèi)注射nesfatin-1可抑制攝食，且效應(yīng)呈劑量依賴(lài)性，而nesfatin-2和nesfatin-3均無(wú)此作用，由此提示nesfatin-1是NUCB2發(fā)揮攝食抑制作用的主要成分，其屬于厭食調(diào)節(jié)肽的一種。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，NUCB2的N端片段（1-82）能夠強(qiáng)烈抑制攝食與體重，減少皮下和腸系膜脂肪，同時(shí)將此片段命名為nesfatin-1。Nesfatin-1可表達(dá)于人、豬、魚(yú)、鼠、犬齒類(lèi)等多種生物種群，在中樞系統(tǒng)主要分布于下丘腦室旁核（PVN）、視上核、弓狀核、孤束核以及外側(cè)區(qū)（LHA）等部位，在外周系統(tǒng)可分布于食管、胃腸、脂肪組織、胰腺、睪丸、心臟等部位哺。Nesfatin-1能以非飽和方式通過(guò)血腦屏障，在血清和腦脊液間的相互傳輸可影響其在中樞和外周的分布。

3 下丘腦調(diào)節(jié)攝食及能量代謝的神經(jīng)環(huán)路

下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)控機(jī)體能量代謝的關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路。在下丘腦弓狀核（arcuate nucleus，ARC）中有兩類(lèi)作用相反的神經(jīng)元，即表達(dá)抑食神經(jīng)肽的前阿黑皮素原（preproopiomelanocortin，POMC）的神經(jīng)元，和共表達(dá)促食神經(jīng)肽的神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）和刺鼠相關(guān)蛋白（agoutirelated protein，AgRP）的神經(jīng)元。正常情況下，內(nèi)臟飽感信號(hào)（如：縮膽囊素、胰高血糖素樣肽等）由迷走神經(jīng)，經(jīng)后腦孤束核（solitary tract nucleus，NTS）傳至外側(cè)臂旁核（lateral parabrachial nucleus，LPBN），由LPBN投射前腦紋狀體發(fā)揮抑食（Anorxia）作用；ARC中POMC神經(jīng)元接收神經(jīng)、激素和營(yíng)養(yǎng)素信號(hào)，釋放α-促黑素（α-melanocyte stimulating hormone，α-MSH）激活下丘腦黑皮質(zhì)素系統(tǒng)。一方面，α-MSH與室旁核（paraventricular hy pothalamus，PVH）中SIM1神經(jīng)元表達(dá)的MC4R結(jié)合，產(chǎn)生谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)作用于LPBN，從而加強(qiáng)內(nèi)臟飽感信號(hào)-NTS-LPBN-CEA這一抑食途徑。另一方面，α-MSH激活脊髓中央外側(cè)柱（intermediolateral column of spinal cord，IML）的節(jié)前神經(jīng)元中的MC4R，增加交感神經(jīng)活性，促進(jìn)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，增加肝臟葡萄糖生成，調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝水平。作為拮抗POMC神經(jīng)元作用的NPY/AgRP神經(jīng)元，一方面釋放AgRP、NPY神經(jīng)肽分別作用于PVH的MC4R、Y1和Y5受體減弱LPBN的飽感信號(hào)，刺激攝食。另一方面，釋放γ經(jīng)氨基丁酸，抑制POMC神經(jīng)元活性，從而抑制肝臟葡萄糖生成，減少產(chǎn)熱。下丘腦內(nèi)NPY/AgRP和POMC的平衡代表了下丘腦能量調(diào)節(jié)平衡的正常狀態(tài)。

此外，瘦素（Leptin）和胰島素是調(diào)控機(jī)體能量代謝的兩個(gè)關(guān)鍵激素，通過(guò)作用在POMC神經(jīng)元的瘦素受體或者胰島素受體，調(diào)節(jié)機(jī)體的能量代謝。下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial hypothalamus，VMN）中SF1神經(jīng)元與POMC神經(jīng)元接受瘦素和胰島素信號(hào)相互作用，增加交感神經(jīng)活性和脂肪分解，促進(jìn)機(jī)體分解代謝作用下丘腦背內(nèi)側(cè)核（dorsomedial hy pothalamus，DMH）也可接收POMC、α-MSH和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，釋放α-MSH和谷氨酸能神經(jīng)遞質(zhì)，增加交感神經(jīng)活性及棕色脂肪組織（brown adipose tissue，BAT）產(chǎn)熱，從而調(diào)節(jié)機(jī)體能量代謝水平。

4 Nesfatin-1參與下丘腦神經(jīng)環(huán)路的調(diào)節(jié)

研究表明LPBN中60%的葡萄糖抑制細(xì)胞由nesfatin-1蛋白激活，將nesfatin-1顯微注射到LPBN中可抑制攝食。根據(jù)上述下丘腦調(diào)節(jié)攝食及能量代謝的神經(jīng)環(huán)路描述，在下丘腦能量代謝神經(jīng)環(huán)路中，nesfatin-1可通過(guò)ARC-PVN-LPBN神經(jīng)環(huán)路發(fā)揮抑食作用。

5 結(jié) 論

Nesfatin-1在體內(nèi)分布廣泛，具有多種生物學(xué)功能。Nesfatin-1參與機(jī)體的代謝調(diào)但調(diào)節(jié)機(jī)制尚不完善，除已知的通過(guò)AMPK、mTOR和交感神經(jīng)信號(hào)外，是否還有其他通路有待進(jìn)一步研究。Nesfatin-1參與肥胖、2型糖尿病、心血管疾病等多種病理過(guò)程的調(diào)控，但目前尚未應(yīng)用于臨床，需要大量工作來(lái)探索nesfatin-1在相關(guān)疾病中的調(diào)控作用，因此，深入研究nesfatin-1與下丘腦性肥胖之間的關(guān)系，有利于為肥胖及相關(guān)并發(fā)癥的防控奠定理論依據(jù)。此外，nesfatin-1的受體尚未分離鑒定出來(lái)，大大限制了對(duì)nesfatin-1生物學(xué)功能及調(diào)節(jié)機(jī)制的研究，有待于進(jìn)一步的研究。