鞘內注射萬古霉素治療重型顱腦外傷開顱術后MRSA 顱內感染的臨床研究

婁元華 馬化芹

顱內感染是重型顱腦外傷開顱術后嚴重并發(fā)癥，具有高致殘、致死率，會延長住院時間、增加治療費用，嚴重影響預后[1]。因血-腦屏障存在，大部分抗菌藥物難以在腦脊液中達到有效濃度，致使顱內感染治療非常棘手。革蘭陽性菌是中樞神經系統(tǒng)感染常見致病菌，金黃色葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌檢出率最高，其中以耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA）和耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌為主[2,3]。本機構收治的重型顱腦外傷繼發(fā)顱內感染的患者中，MRSA 檢出率最高，故本研究回顧性分析27 例重型顱腦外傷開顱術后MRSA 顱內感染患者的臨床資料，以期探討鞘內注射聯合靜脈應用萬古霉素治療方案的臨床療效及其安全性，現報告如下。

一、資料與方法

1.納入標準：（1）臨床表現：存在頭痛、嘔吐、骨窗張力高等顱內壓增高表現；意識狀態(tài)變差；腦膜刺激征陽性；體溫＞38℃或＜36℃。（2）實驗室檢查：腦脊液白細胞計數＞10×106/L，其中多核白細胞總數70%；腦脊液蛋白含量＞0.45 g/L；腦脊液葡萄糖含量＜2.5 mmol/L；血白細胞計數＞10×109/L，或中性粒細胞比例＞80%；（3）病原學檢查：腦脊液培養(yǎng)MRSA陽性。

2.一般資料：選取濟寧市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科自2016 年7 月至2019 年5 月收治且符合納入標準的患者共27 例，其中男性19 例，女性8 例，年齡范圍27～76 歲，年齡（43.1±10.7）歲。外院顱內感染21 例，本院顱內感染6 例。閉合性顱腦外傷11例，開放性顱腦外傷16 例，其中頭皮撕裂傷伴顱骨粉碎性骨折5 例，腦脊液鼻漏7 例，腦脊液耳漏4例。重度昏迷者2 例，中度昏迷者9 例，淺昏迷者16例。腦膜刺激征陽性者19 例，腦膜刺激征陰性者8例。發(fā)熱者22 例，體溫正常者5 例。腦脊液性狀呈膿性者16 例，渾濁者11 例。所有病例腦脊液葡萄糖含量小于參考值，蛋白質含量和白細胞計數均大于參考值。

3.治療方法：患者確診MRSA 顱內感染后均行腰大池持續(xù)外引流，治療期間維持腰大池引流管通暢，腦脊液流速10～15 mL/h；均給予萬古霉素25 mg+生理鹽水10 mL，qd，腰大池引流管注射，并夾閉3 h；均給予萬古霉素1000 mg 靜脈點滴，q12h（穩(wěn)可信500 mg，禮來蘇州制藥有限公司）。根據其他部位感染類型及藥敏結果選擇聯合應用抗菌藥物。當患者腦膜刺激征消失，臨床癥狀好轉，腦脊液生化及常規(guī)指標恢復正常，腦脊液細菌培養(yǎng)連續(xù)3 次陰性，腦脊液性狀恢復至無色或淡黃色清亮透明時，停止鞘內注射并拔除腰大池引流管。

4.觀察指標和療效評定標準：（1）觀察指標：治療前后的臨床表現、腦脊液性狀，治療期間定期行腦脊液常規(guī)、生化檢測和細菌培養(yǎng)，動態(tài)檢測肝腎功、電解質及血常規(guī)指標。（2）臨床療效評定：參考2015年國家衛(wèi)生和計劃生育委員會頒布的《抗菌藥物臨床應用指導原則》對臨床療效進行評價。根據臨床癥狀、體征、實驗室及病原學檢查結果將療效分為痊愈、顯效、進步和無效4 級。痊愈：腦脊液培養(yǎng)結果轉陰，臨床體征及癥狀消失、實驗室指標恢復正常；顯效：腦脊液培養(yǎng)結果轉陰，臨床表現好轉，但仍有一項指標未恢復正常；進步：腦脊液培養(yǎng)結果轉陰，病情有改善，但仍有兩項指標未恢復正常；無效：病情無好轉，甚至加重。臨床有效率=（痊愈例數＋顯效例數＋進步例數）/總例數×100%。（3）細菌清除率：參考《抗菌藥物臨床應用指導原則》 對檢驗結果進行判定，依據腦脊液培養(yǎng)結果分為清除、未清除和再感染3 級。因為中樞神經系統(tǒng)為無菌環(huán)境，排除標本污染的前提下，腦脊液培養(yǎng)出細菌均需治療，故“部分清除和替換”沒在分級之內。清除：腦脊液培養(yǎng)呈陰性；未清除：腦脊液培養(yǎng)陽性，仍培養(yǎng)出MRSA；再感染：腦脊液未培養(yǎng)出MRSA，但培養(yǎng)出其他病原體。（4）安全性評價：治療期間嚴密監(jiān)測藥物并發(fā)癥，如肝腎毒性、血細胞減少、抽搐、眩暈、聽力下降、耳鳴、腹瀉、皮炎等，統(tǒng)計并發(fā)癥發(fā)生率。

二、結果

1.臨床療效：抗感染療程7～19 d（平均11.3 d），大多數患者的臨床表現較治療前均有顯著改善，其中痊愈11 例，顯效8 例，進步6 例，無效2 例。臨床總有效率為92.59%，病死率7.41%。死亡原因：1 例患者因嚴重創(chuàng)傷致多臟器功能衰竭，最終治療無效而死亡，1 例患者因合并多重耐藥肺炎克雷伯菌肺部感染感染出現急性呼吸窘迫綜合征死亡。治療期間均未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

2.細菌清除率：9 例經抗感染治療1 周內腦脊液培養(yǎng)轉陰，17 例抗感染治療2 周內轉陰，1 例經抗感染治療第5 天腦脊液培養(yǎng)出多重耐藥鮑曼不動桿菌（multidrug resistance acinetobacter baumannii，MDRAB），MRSA 仍陽性。抗感染方案調整為：萬古霉素1000 g q12h+替加環(huán)素50 mg q12h+頭孢哌酮舒巴坦3 g q8h，靜脈點滴；聯合萬古霉素25 mg+生理鹽水10 mL qm，鞘內注射，替加環(huán)素5 mg+生理鹽水10 mL qn，鞘內注射，分別夾閉3 h，抗感染治療第9天腦脊液未培養(yǎng)出MRSA，MDR-AB 仍為陽性；抗感染治療第15 天腦脊液培養(yǎng)陰性，之后腦脊液培養(yǎng)均陰性。腦脊液細菌清除率為100%。

3.安全性評價：所有患者治療過程中均未出現明顯肝腎損害、血細胞減少、抽搐、眩暈、聽力下降、耳鳴、腹瀉、皮炎等不良反應。

三、討論

重型顱腦外傷患者由于受傷環(huán)境及外傷因素復雜，多存在開放性損傷，皮膚黏膜屏障及血腦屏障受損，且患者病情重、進展快，常需急癥開顱手術，沒有充足的時間行術前準備；同時手術過程復雜，腦組織暴露時間較長，且嚴重創(chuàng)傷打擊致使肌體免疫力下降，故易發(fā)生顱內感染[4,5]。有研究表明開顱術后顱內感染發(fā)生率為1.0%～15.0%，病死率約26.0%，而重型顱內感染病死率約57.0%[6-9]。本組病例均為重型顱腦外傷開顱手術患者，GCS 評分均＜8 分，其中開放性顱腦外傷16 例，均存在顱內感染高危因素。有研究報道，革蘭陰性桿菌相關顱內感染的發(fā)生率有增高趨勢，然而革蘭陽性球菌仍是顱內感染主要致病菌，其中MRSA 檢出率高達74.34%[2,3,10]。目前臨床醫(yī)師多采用靜脈注射抗生素治療顱內感染，但MRSA 相關的顱內感染治療效果欠佳且時間較長，本研究中27 例MRSA 顱內感染的患者均采用鞘內注射聯合靜脈用萬古霉素治療方案，取得了較好的臨床效果。

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，直接作用于細菌細胞壁的肽聚糖結構，抑制細胞壁的合成而發(fā)揮殺菌作用[11]。萬古霉素對大多數革蘭陽性菌有直接殺菌作用，是治療MRSA 顱內感染首要的抗生素，且目前國內尚未出現耐藥菌株[11,12]。本組病例腦脊液培養(yǎng)的MRSA 均對萬古霉素敏感。

因血腦屏障的存在，大部分抗菌藥物靜脈給藥難以在中樞神經系統(tǒng)內達到有效濃度。文獻報道，腦室內或鞘內注射抗菌藥物治療顱內感染具有較好的臨床療效[13,14]。本組27 例MRSA 顱內感染患者，經靜脈聯合鞘內注射萬古霉素治療后，臨床總有效率為92.59%，細菌清除率為100%，療效顯著。

腦脊液引流可快速清除腦脊液中的炎癥因子、毒素、細菌，促進腦脊液循環(huán)代謝，有助于感染控制，緩解臨床癥狀，提高臨床療效[15]。引流方式分為腦室外引流和腰大池外引流。腦室外引流易發(fā)生顱內感染、造成腦組織損傷，而持續(xù)腰大池引流可避免反復腰椎穿刺，減輕患者痛苦，降低因反復侵襲性操作致中樞神經系統(tǒng)感染幾率，有助于炎性腦脊液充分引流[16]。故本組病例均采取腰大池持續(xù)外引流，治療期間2 例患者出現引流管堵塞，重置后未再發(fā)生堵塞，但其中1 例繼發(fā)MDR-AB，考慮與反復侵襲性操作有關。本研究表明腰大池外引流療效肯定，并發(fā)癥少。

綜上所述，腰大池通暢引流聯合鞘內注射萬古霉素能有效控制MRSA 顱內感染，且無明顯并發(fā)癥。但本研究缺乏臨床對照、病例數較少，具有局限性，未來仍需進一步研究。