高壓氧聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦外傷后患者的認(rèn)知功能及相關(guān)細(xì)胞因子的影響

王永楠 殷杰 湯暢通

腦外傷是常見的神經(jīng)外科疾病，病程長、病情嚴(yán)重，且發(fā)病率高，易導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)障礙、感知障礙、疼痛、精神心理障礙和認(rèn)知障礙等，其中認(rèn)知障礙最為突出，患病率為25%～70%，表現(xiàn)為記憶力差、注意力不集中等，對(duì)治療師的口令及動(dòng)作不理解，不能正確表達(dá)等[1-5]。腦外傷患者大多是青壯年，給家庭及社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)[6]。對(duì)于腦外傷后認(rèn)知障礙的治療目前主要依靠認(rèn)知訓(xùn)練、藥物及高壓氧治療等。高壓氧具有增強(qiáng)氧彌散能力，提高氧分壓，清除自由基，加強(qiáng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，加快側(cè)枝循環(huán)的形成等作用。奧拉西坦是營養(yǎng)腦細(xì)胞藥物，具有效改善受損細(xì)胞的功能[7]。有文獻(xiàn)表明，高壓氧聯(lián)合奧拉西坦可以明顯改善腦組織細(xì)胞的缺氧，促進(jìn)神經(jīng)損傷及腦細(xì)胞功能的恢復(fù)，改善患者的精神及軀體癥狀[8]。但以往研究缺少對(duì)高壓氧聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦外傷后患者的認(rèn)知功能的具體研究。同時(shí)有研究表明，血管形成素-1（angiopoietin-1，Ang-1）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是循環(huán)形成過程中重要的標(biāo)志物[9,10]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）促進(jìn)腦梗死后神經(jīng)元的恢復(fù)，有利于改善腦梗死后的學(xué)習(xí)及記憶能力[11]。因此，本研究采用高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療腦外傷后認(rèn)知障礙患者，探討對(duì)血清Ang-1、VEGF 和BDNF 水平的影響及認(rèn)知功能的改善作用，為臨床在治療腦外傷后認(rèn)知功能障礙患者提供一定的臨床依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

選擇徐州市中心醫(yī)院神經(jīng)外科自2017 年1 月至2018 年10 月住院治療的腦外傷認(rèn)知障礙患者60 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2015 年《現(xiàn)代神經(jīng)外科學(xué)（第二版）》中腦外傷綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）無失語，無意識(shí)障礙；（3）有明確的外傷后認(rèn)知障礙，受傷前無認(rèn)知障礙；（4）同意且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）高壓氧禁忌患者；（2）奧拉西坦過敏患者；（3）惡性腫瘤；（4）合并精神類疾病患者；（5）不愿、不能配合完成蒙特利爾認(rèn)知量表（Montreal cognitive assessment，MOCA）的患者；（6）心、肝、腎等重要器官功能障礙患者（＞正常值1.5 倍）。

所有入選的60 例患者根據(jù)入院的先后順序隨機(jī)分為治療組（常規(guī)治療+高壓氧+奧拉西坦）與對(duì)照組（常規(guī)治療）。治療組30 例，年齡范圍38～53歲，年齡（42.35±3.18）歲；對(duì)照組30 例，年齡范圍37～49 歲，年齡（43.21±2.44）歲。2 組患者在性別、年齡、文化程度、MOCA 評(píng)分和危險(xiǎn)因素等構(gòu)成方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）（表1）。

表1 2 組患者的基本資料

二、治療方法

對(duì)照組給予常規(guī)治療（尼麥角林20 mg tid、鹽酸多奈哌齊5 mg qd 和對(duì)癥處理）；治療組在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上，給予高壓氧治療（采用空氣加壓治療艙，壓力0.22 MPa，吸氧時(shí)間1 h，休息5 min，共2 次；每日1 次治療）和奧拉西坦（0.8 g tid，石家莊石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司），連續(xù)3 周1 個(gè)療程。

三、觀察指標(biāo)

分別于治療前、治療后3 周檢測血清Ang-1、VEGF 和BDNF 濃度，且進(jìn)行MOCA 評(píng)分?；颊叩氖芙逃晗奚儆?2 年，測試結(jié)果上加1 分；校正文化程度的偏倚，≥26 分評(píng)定為認(rèn)知功能正常，＜26 分評(píng)定為患者存在認(rèn)知障礙[12]。測試由2 名神經(jīng)外科醫(yī)師獨(dú)立完成。采用ELISA 法檢測血漿Ang-1、VEGF 和BDNF 水平（Ang-1、VEGF 和BDNF 試劑盒購自美國R＆D 公司），具體操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒的要求進(jìn)行。治療前后空腹靜脈采血測定：肝腎功能、血脂、血糖等。

表2 2 組患者治療前后血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平比較

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS17.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，2 組患者的MOCA 評(píng)分和血漿Ang-1、VEGF 和BDNF 的濃度以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者治療前后血清Ang-1、VEGF、BDNF水平的比較

2 組患者治療前的血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3 周后，2組患者的血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平均較治療前增加，治療組血清Ang-1、VEGF、BDNF 水平較對(duì)照組增加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

二、2 組患者治療前后MOCA 評(píng)分的比較

2 組患者治療前MOCA 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療3 周后，治療組的MOCA 評(píng)分較對(duì)照組高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 2 組患者治療前后的MOCA 評(píng)分比較（）

表3 2 組患者治療前后的MOCA 評(píng)分比較（）

MOCA：蒙特利爾認(rèn)知量表

討論

近年來，腦外傷后認(rèn)知障礙備受關(guān)注。腦外傷是常見的神經(jīng)外科疾病，且以健康的青壯年為主。腦外傷后認(rèn)知障礙表現(xiàn)為記憶力、注意力不集中，不能正確表達(dá)，對(duì)治療師的口令及動(dòng)作不理解[2-4]。研究表明腦外傷后認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制與腦挫裂傷后引起的腦組織腫脹、壓迫等阻礙血液循環(huán)、減少腦供血有關(guān)，從而導(dǎo)致腦細(xì)胞缺血缺氧、神經(jīng)細(xì)胞損傷、細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[13]。因此，改善循環(huán)對(duì)改善腦外傷后認(rèn)知障礙很重要。高壓氧能改善能量代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而改善記憶力、抽象概括力和定向力等。奧拉西坦改善能量代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而改善記憶力、抽象概括力和定向力等[14]。因此，本研究擬探討高壓氧聯(lián)合奧拉西坦對(duì)腦外傷后認(rèn)知障礙患者的作用，為臨床提供一定的依據(jù)。

高壓氧治療是在高于當(dāng)?shù)卮髿鈮合?，吸高濃度氧的一種特殊的供氧模式，是目前腦外傷后的主要治療方法，其主要作用為：提高氧分壓，使血氧含量增加；0.2 MPa 氧分壓時(shí)，顱內(nèi)壓下降36%，腦水腫明顯減輕，可減緩由于腦組織壓迫導(dǎo)致的缺血、缺氧；促進(jìn)毛細(xì)血管的再生，加快側(cè)枝循環(huán)的形成；降低血液黏度，加快血液循環(huán)，改善腦微循環(huán)；葡萄糖代謝旺盛，能量生成恢復(fù)，促進(jìn)神經(jīng)再生及受損神經(jīng)元的恢復(fù)[15-17]。奧拉西坦常用于腦外傷認(rèn)知障礙患者的治療，增加腦內(nèi)核酸和蛋白質(zhì)的合成，能激活腺苷酸激酶，激動(dòng)大腦皮層和海馬部位的膽堿能系統(tǒng)，改善能量代謝，保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，從而改善記憶力、抽象概括力和定向力等[13]。筆者推測，高壓氧聯(lián)合奧拉西坦可通過改善循環(huán)、促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)來改善腦外傷后患者的認(rèn)知功能。

以往研究表明Ang-1、VEGF 是循環(huán)形成過程中重要的標(biāo)志物，Ang-1 可加強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，降低血管通透性，加速血管生成，促進(jìn)側(cè)枝循環(huán)，改善腦組織的缺血、缺氧[18,19]；VEGF 是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異生長因子，高表達(dá)的VEGF 能夠促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)新生血管，側(cè)枝循環(huán)的建立，降低神經(jīng)細(xì)胞凋亡[20]。BDNF 是堿性蛋白質(zhì)，主要存在于大腦皮層及海馬中可促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)，對(duì)提高學(xué)習(xí)及改善記憶也有幫助，可提高機(jī)體的適應(yīng)性，促進(jìn)海馬神經(jīng)的再生，最終提高機(jī)體的認(rèn)知[21,22]。Hsu 等[16]采用高壓氧治療嚴(yán)重肢體缺血的大鼠，結(jié)果顯示其促進(jìn)VEGF 的分泌。本研究中，高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療3 周后的血清Ang-1、VEGF、BDNF 濃度較對(duì)照組顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療腦外傷后認(rèn)知障礙的機(jī)制可能為高壓氧聯(lián)合奧拉西坦能促進(jìn)分泌Ang-1，加強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接、降低血管通透性；分泌VEGF，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長，促進(jìn)新生血管；分泌BDNF，促進(jìn)神經(jīng)元的恢復(fù)及海馬神經(jīng)的再生，提高體積的學(xué)習(xí)及記憶能，從而改善認(rèn)知障礙。研究還表明，治療組治療3 周后的MOCA 評(píng)分高于對(duì)照組，提示高壓氧聯(lián)合奧拉西坦對(duì)外傷后認(rèn)知障礙有改善作用。

綜上所述，高壓氧聯(lián)合奧拉西坦治療腦外傷后認(rèn)知障礙患者，可以改善患者的認(rèn)知功能，提高其生活質(zhì)量，減輕家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)，值得臨床推廣。