不同劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗對急性腦梗死患者神經(jīng)功能恢復(fù)的影響

楊亦炳 張霞 張照華 霍君明 王文娟

急性腦梗死是臨床上一種較為嚴(yán)重的神經(jīng)外科疾病，其發(fā)病機(jī)制明確，主要由于各種原因?qū)е禄颊吣X部供血停止從而引起腦組織壞死[1-4]。大多數(shù)患者發(fā)病有明確的誘因，可能由于外力影響造成異物沿血液循環(huán)進(jìn)入腦動脈，血液斷流從而導(dǎo)致急性腦梗死的發(fā)病，嚴(yán)重者可能導(dǎo)致局部（相應(yīng)區(qū)域）腦組織出現(xiàn)軟化甚至壞死[5-7]。目前臨床上針對此類病癥采用的藥物治療為他汀類藥物，已得到醫(yī)學(xué)界的廣泛肯定，但臨床上針對他汀類藥物的用量問題仍存在較大爭議[8-12]。本研究基于臨床實例，采用回顧分析對2015 年1 月至2018 年5 月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科中心進(jìn)行治療的急性腦梗死患者進(jìn)行對比研究，現(xiàn)報道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科中心自2015 年1 月至2018 年5 月治療的急性腦梗死患者共164 例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對照組，每組82 例。其中對照組男性57 例，女性25例，年齡范圍41～88 歲，年齡（60.3±5.7）歲，動脈粥樣硬化43 例，腦血栓39 例，動脈粥樣硬化/腦血栓病程范圍3～16 個月，病程（6.4±2.3）個月；研究組男性59 例，女性23 例，年齡范圍38～85 歲，年齡（61.4±6.2）歲，動脈粥樣硬化45 例，腦血栓39 例，動脈粥樣硬化/腦血栓病程范圍4～13 個月，病程（6.7±2.8）個月。2 組患者的性別、年齡、病程及病情方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究具有可比性。所有患者及家屬均簽署同意知情書，本次研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

二、治療方法

所有患者入院后行CT、MRI 確定病灶部位（壞死或軟化區(qū)域），后根據(jù)患者的具體病情進(jìn)行改善腦內(nèi)循環(huán)、降血糖、穩(wěn)定血壓以及營養(yǎng)神經(jīng)等常規(guī)治療措施。對照組患者采用小劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗進(jìn)行治療，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg以及阿托伐他汀鈣10 mg；研究組患者采用大劑量阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗進(jìn)行治療，即阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg 以及阿托伐他汀鈣20 mg。所有患者給藥1 次/d，均為口服，持續(xù)6 個月。所有患者均進(jìn)行為期2 年的隨訪，同時記錄復(fù)診情況。

三、檢測方法及評價指標(biāo)

（1）神經(jīng)功能：測定2 組患者治療后的感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV）、F波潛伏期和運動神經(jīng)傳導(dǎo)速度（motor nerve conduction velocity，MCV）。SCV、MCV 采用電極法測定，電極分別放置于神經(jīng)干和神經(jīng)末梢；F 波檢測則在SCV 和MCV 檢測時對患者檢測部位周邊進(jìn)行遠(yuǎn)端刺激，對EMG 機(jī)器進(jìn)行調(diào)整以記錄F 反應(yīng)；（2）血管內(nèi)皮功能：檢測2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮舒張功能（flow-mediated，F(xiàn)MD）、內(nèi)膜中層厚度（intima-media thickness，IMT），F(xiàn)MD 采用血管超聲進(jìn)行檢測，IMT采用彩色多普勒超聲進(jìn)行檢測；（3）血脂水平：使用自動生化分析儀對2 組患者治療前后的甘油三酯（triglyceride，TG）、血清總膽固醇（serum total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density liptein cholesterol，HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein chesterol，LDL-C）進(jìn)行檢測，使用速效比濁法對高敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitive C-reactive protein，Hs-CRP）進(jìn)行檢測；（4）血清指標(biāo)：患者于治療72 h 后于清晨空腹取血，3000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm）后取血清與-20℃保存?zhèn)溆?。使用高效液相色譜法測定血藍(lán)蛋白(hemocyanin，Hcy)水平，使用酶免疫吸附法對患者的白細(xì)胞介素6（interleukin 6，IL-6）、白細(xì)胞介素8（interleukin 8，IL-8）水平進(jìn)行檢測，檢測方法參考試劑盒說明書[13,14]。

四、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，2 組患者的各項指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t 檢驗。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果

一、2 組患者的神經(jīng)功能比較

研究組的各項神經(jīng)功能均優(yōu)于對照組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 2 組患者的神經(jīng)功能比較

二、2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較

2 組患者治療前的血管內(nèi)皮功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后2 組患者的血管內(nèi)皮功能較治療法前均有一定的改善，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表2）。

表2 2 組患者治療前后的血管內(nèi)皮功能比較

三、2 組患者治療前后的血脂水平比較

2 組患者治療前血脂水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后研究組的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2 組治療后的HDL-C 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表3）。

表3 2 組患者治療前后的血脂水平比較

四、2 組患者治療前后的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較

2 組患者治療前的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。研究組患者治療后IL-6 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2 組患者的Hcy 與IL-8 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 2 組患者治療前后的神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)比較

討論

急性腦梗死常用的治療藥物為他汀類藥物，已得到醫(yī)學(xué)界的廣泛肯定，但臨床上針對藥物用量問題仍存在較大爭議[15]。大劑量的藥物通常會給治療帶來一定的潛在風(fēng)險，心腦血管疾病尤其需注意用藥量的準(zhǔn)確性，患者血藥濃度的不穩(wěn)定會導(dǎo)致病情的起伏，最直接的體現(xiàn)就是患者心臟或者血管的運作規(guī)律不穩(wěn)定，導(dǎo)致器官運作負(fù)荷加重，患者的心肌出現(xiàn)不可逆的損傷，從而使患者腦梗死病情反復(fù)或加重，嚴(yán)重時極有可能危機(jī)患者的生命[16,17]。而小劑量雖然可以大幅度降低上述情況的發(fā)生，但在治療效果和預(yù)后作用上明顯不如大劑量。因此本研究在保證患者質(zhì)量安全的前提下進(jìn)行了一定幅度的加藥治療，已達(dá)到更好的治療效果。

本研究將他汀類藥物作為大劑量藥物使用，是因為其除了降血脂的功能外還對患者的炎癥反應(yīng)有一定的作用，雖然作用機(jī)制尚未明確，但可以確定他汀類藥物能夠通過多種途徑來抑制患者血管斑塊的形成，從而對急性腦梗死起到十分積極的作用[18,19]。因此本研究中他汀類藥物并非作為單純的降血脂使用對象，而是一種復(fù)合型藥物，其作用靶點多，即使大劑量（一定范圍內(nèi)）的使用對患者也不會造成較為嚴(yán)重的影響，但大劑量會對患者的血管內(nèi)皮功能及個體內(nèi)水平發(fā)揮十分積極的作用。據(jù)分析，小劑量藥物由于無法使患者的血藥濃度達(dá)到閾值，對患者血管內(nèi)皮的影響并不顯著。

本研究將MCV、SCV 和F 波潛伏期作為評估患者神經(jīng)功能的直接指標(biāo)，由于單獨的神經(jīng)功能檢測不能直接體現(xiàn)本次研究的治療效果，且他汀類藥物作用機(jī)制復(fù)雜，作用效果多樣，結(jié)合對急性腦梗死患者治療后的恢復(fù)影響因素和發(fā)病因素，本次研究將患者治療前后的血管內(nèi)皮功能、血脂水平納入分析，多方面研究他汀類藥物對于急性腦梗死的積極作用。由于單純的神經(jīng)功能指標(biāo)大多針對患者的局部神經(jīng)情況，對患者中樞神經(jīng)的考察缺乏說服力，因此本次研究引入了一系列神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)，目前臨床上有報道指出中樞神經(jīng)的功能與Hcy、IL-6、IL-8 等炎癥因子有關(guān)[20]。本研究結(jié)果顯示，研究組的各項神經(jīng)功能均優(yōu)于對照組，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義；2 組患者治療后的血管內(nèi)皮功能較治療前均有一定的改善，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后研究組的TG、TC、LDL-C、Hs-CRP 水平的改善程度均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，2 組治療后的HDL-C水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；研究組患者治療后IL-6 水平明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，治療后2 組患者的Hcy 與IL-8 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。由此可見，大劑量藥物僅僅對患者的部分血脂指標(biāo)有一定的影響，他汀類藥物本身對TC、LDL-C等血脂指標(biāo)有強(qiáng)效作用，而對HDL-C 等的作用則遠(yuǎn)不如上述指標(biāo)，這點也與本研究結(jié)果相吻合；在非降脂方面，他汀類藥物可能涉及到調(diào)節(jié)異戊烯化水平減少β 淀粉樣蛋白生成，上調(diào)與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)受體，改善血管內(nèi)皮功能，這也是患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo)和神經(jīng)體內(nèi)指標(biāo)出現(xiàn)改善的可能原因。

本研究結(jié)果表明大劑量藥物使用并沒有對患者的治療安全造成顯著的影響，但相比于小劑量，大劑量對患者自身有著更為積極的影響，主要體現(xiàn)在對血管內(nèi)皮功能的改善，能夠有效地降低患者愈后復(fù)發(fā)的幾率，長遠(yuǎn)來看對急性腦梗死患者的治療和恢復(fù)都有積極的影響。2 組患者治療后的整體情況均無法直接恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)，后續(xù)的隨訪或復(fù)診發(fā)現(xiàn)，研究組患者的各項指標(biāo)逐漸恢復(fù)，但較正常水平仍有一定的差異，除血管內(nèi)皮功能恢復(fù)至正常水平外，其余指標(biāo)恢復(fù)程度較小。

綜上所述，大劑量的阿托伐他汀鈣聯(lián)合雙抗對于急性腦梗死患者的神經(jīng)功能恢復(fù)有著積極的作用，同時能夠?qū)颊咂渌w內(nèi)水平有良好的影響，從而對患者的預(yù)后進(jìn)行有效的改善，提高患者的治療體驗，減少復(fù)發(fā)概率。