缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

楊心怡 郝俊杰 李剛

腦卒中是當(dāng)前威脅人類(lèi)健康的主要疾患之一,具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。2013年中國(guó)腦卒中的年齡標(biāo)化患病率為1 114.8/10萬(wàn),發(fā)病率為246.8/10萬(wàn),病死率為114.8/10萬(wàn)[1],給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān);其中,缺血性腦卒中是最主要類(lèi)型,占全部腦卒中的77.8%,腦出血占15.8%,蛛網(wǎng)膜下腔出血約占4%,其他約占2%[1]。明確腦卒中尤其是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素對(duì)于其預(yù)防,包括二級(jí)預(yù)防尤為重要。近年來(lái),對(duì)缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)取得了較大進(jìn)展,現(xiàn)綜述分析如下。

一、不可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

此類(lèi)危險(xiǎn)因素包括年齡、性別、種族、遺傳因素等。腦卒中的發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而增加,超過(guò)85歲的腦卒中患者占全部腦卒中患者的17%,病死率及致殘率也更高[2]。妊娠是年輕女性的首要腦卒中危險(xiǎn)因素,這主要是由妊娠期高血壓病引起的[3]。腦卒中的性別差異也與年齡相關(guān),隨著年齡的增長(zhǎng),女性腦卒中發(fā)病率和腦卒中相關(guān)病死率會(huì)更高[4]。腦卒中的種族研究提示,與白人相比,美國(guó)的非洲裔美國(guó)人和西班牙裔美國(guó)人的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。遺傳因素也是腦卒中的不可干預(yù)危險(xiǎn)因素,父母史和家族史增加了腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),父母在65歲之前發(fā)生腦卒中會(huì)使子女腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍,即使調(diào)整了常規(guī)的危險(xiǎn)因素,這個(gè)風(fēng)險(xiǎn)仍然存在[6]。因此,對(duì)于妊娠、高齡、有腦卒中家族史、腦卒中高發(fā)種族的人群要更加重視,注意定期評(píng)估其腦卒中可干預(yù)危險(xiǎn)因素,采取積極措施預(yù)防腦卒中發(fā)病。

二、可干預(yù)的危險(xiǎn)因素

1.高血壓:一項(xiàng)22個(gè)國(guó)家參與的病例對(duì)照研究(INTERSTROKE研究)證實(shí)高血壓是腦卒中最重要的可干預(yù)危險(xiǎn)因素[7],也是腦卒中復(fù)發(fā)的高危因素[8]。在美國(guó),腦卒中的病死率在下降,從第三位主要死因降為第四位,這是集合了公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)的重大成功,而這其中最重要的就是高血壓控制的改善[9]。

血壓波動(dòng)是一個(gè)復(fù)雜的現(xiàn)象,有研究顯示血壓變異性是獨(dú)立于平均血壓之外的缺血性腦卒中危險(xiǎn)因素,并與缺血性腦卒中的轉(zhuǎn)歸顯著相關(guān)[10]。Tao等[11]研究發(fā)現(xiàn),在缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者中,長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)的血壓變異性較短期監(jiān)測(cè)的血壓變異性能更可靠的預(yù)測(cè)腦卒中的復(fù)發(fā)。中國(guó)對(duì)20 702名高血壓患者的隨訪研究提示收縮壓的變異性是中國(guó)高血壓患者首次腦卒中的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[12]。但是一項(xiàng)對(duì)個(gè)體血壓變異性與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性的研究,心血管健康研究(cardiovascular health Study,CHS)提示,長(zhǎng)期隨訪的收縮壓變異性與隨后的心肌梗死及病死率獨(dú)立相關(guān),而與腦卒中的發(fā)生率無(wú)關(guān)[13]。因此尚需更多的臨床研究證實(shí)血壓變異性與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。

2.糖尿病:是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,糖尿病患者腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)是無(wú)糖尿病者的2倍[14]。INTERSTROKE 研究證實(shí),糖尿病占全部首次急性腦卒中可歸因風(fēng)險(xiǎn)的5%[7]。一項(xiàng)64個(gè)隊(duì)列研究的meta分析提示,女性糖尿病患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)顯著高于男性患者,這與其他主要心血管危險(xiǎn)因素的性別差異無(wú)關(guān)[15]。中國(guó)首例對(duì)糖尿病死亡及死亡原因的長(zhǎng)期人群隊(duì)列研究提示,糖尿病與死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加有關(guān),而且在男性和女性糖尿病患者中均有近乎一半的死因是因?yàn)槟X卒中,而非心肌梗死[16]。研究顯示,血糖調(diào)節(jié)異常會(huì)增加輕度缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者再發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[17]。一項(xiàng)入組576例中國(guó)糖耐量受損患者的臨床研究證實(shí),早期進(jìn)展為糖尿病者較回歸正常糖耐量者有更高的腦卒中風(fēng)險(xiǎn),這項(xiàng)試驗(yàn)也提示旨在糖尿病前期患者糖耐量正常化的干預(yù)措施可能降低腦卒中的發(fā)病率[18]。因此,無(wú)論糖尿病,還是空腹血糖受損或者糖耐量異常均是腦卒中的危險(xiǎn)因素。

3.心房顫動(dòng)及其他心臟疾病:心房顫動(dòng)是心源性缺血性腦卒中的病因之一,可導(dǎo)致心房?jī)?nèi)血栓形成,尤其是左心耳血栓形成,從而引起包括腦卒中在內(nèi)的血栓栓塞事件。研究顯示,10%～20%的缺血性腦卒中患者合并心房顫動(dòng)[19]。但房顫并不一定是腦卒中發(fā)生的病因,尤其是新診斷的房顫的致病意義仍然存在爭(zhēng)議,目前關(guān)于新診斷的房顫與腦卒中的關(guān)系主要有三種假說(shuō):(1)房顫引腦卒中。(2)腦卒中引起房顫。(3)是房顫與引起腦卒中的其他因素相關(guān)[20]。Witsch等[21]的臨床研究證實(shí),缺血性腦卒中住院后新增診斷心房顫動(dòng)較出血性腦卒中或非腦卒中情況更為常見(jiàn),但也指出此類(lèi)房顫患者不一定在腦卒中前就有房顫,腦卒中后房顫的發(fā)現(xiàn)不應(yīng)該減少對(duì)其他危險(xiǎn)因素的徹底評(píng)估和治療。因此對(duì)于合并心房顫動(dòng)的腦卒中患者要綜合分析,確定本次發(fā)病是否為心源性栓塞導(dǎo)致,同時(shí)要重視其他危險(xiǎn)因素的評(píng)估和治療。大型人口統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本提示,非陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速作為一個(gè)新型的危險(xiǎn)因素,與缺血性腦卒中的發(fā)生獨(dú)立相關(guān),即使調(diào)整房顫之后,仍能使缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加1倍[22]。有研究顯示,V1導(dǎo)聯(lián)上的P波,可以反映左心房的收縮功能,是獨(dú)立于心房顫動(dòng)之外的腦卒中預(yù)測(cè)因素[23]。V1導(dǎo)聯(lián)上P波波峰,P波持續(xù)時(shí)間和最大P波面積是可用于預(yù)測(cè)缺血性腦卒中發(fā)生的心電標(biāo)志物,也支持了即使沒(méi)有心房顫動(dòng),心房心肌病也可能升高血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)[24]。

4.血脂異常:高脂血癥被定義為總膽固醇超過(guò)220 mg/dL,甘油三酯超過(guò)160 mg/dL,高密度脂蛋白低于40 mg/dL,低密度脂蛋白高于160 mg/dL或有使用降脂藥治療史的患者。Kumral等[25]在腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的臨床研究中證實(shí),高脂血癥與缺血性腦卒中5年內(nèi)復(fù)發(fā)具有相關(guān)性,特別是大動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中,可能是由于這一類(lèi)患者基線動(dòng)脈粥樣硬化狹窄的程度更為嚴(yán)重。Zhao等[26]研究也顯示,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常患者的缺血性腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高,致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常被定義為高密度脂蛋白降低和甘油三酯升高。Lee等[27]研究發(fā)現(xiàn),在患有糖尿病的男性及女性患者中,空腹?fàn)顟B(tài)下甘油三酯水平升高合并高密度脂蛋白水平降低會(huì)增加冠心病和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)。因此,無(wú)論高膽固醇,高甘油三酯,高密度脂蛋白降低,低密度脂蛋白升高或有使用降脂藥治療史均是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素。

5.動(dòng)脈粥樣硬化:顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(intracranial atherosclerotic, ICAS)是缺血性腦卒中的常見(jiàn)病因,中國(guó)顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化(chinese intracranial atherosclerosis,CICAS) 研究證實(shí)ICAS是中國(guó)腦血管病患者中最常見(jiàn)的血管病變,與腦卒中復(fù)發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)[28]。ICAS的危險(xiǎn)因素主要包括年齡、種族、高血壓、高脂血癥、代謝綜合征、吸煙等[29],與缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素相同。近期,Zhu等人研究的亞組分析提示,同時(shí)存在較高的中性粒細(xì)胞水平和ICAS可導(dǎo)致90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加2.65倍,結(jié)合兩者比單獨(dú)使用二者之一可以更好地預(yù)測(cè)新發(fā)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)[30]。這提示炎癥可能參與了ICAS引起缺血性腦卒中的發(fā)病過(guò)程。

盡管ICAS是亞洲缺血性腦卒中患者的主要血管病變,但20%～30%的亞洲缺血性腦卒中患者發(fā)病或死亡是顱外動(dòng)脈粥樣硬化(extracranial atherosclerotic, ECAS)所導(dǎo)致的[28]。Wang等[31]研究證實(shí),ECAS在中國(guó)缺血性腦卒中患者中的分布沒(méi)有年齡差異,不過(guò)年輕患者嚴(yán)重的ECAS發(fā)病率高于老年患者,這可能與吸煙有關(guān)。將CICAS研究中入組患者數(shù)據(jù)分析也得到了吸煙與顱外而非顱內(nèi)的動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄相關(guān)的近似結(jié)論[32]。

6.代謝綜合征:是一組包含血糖異常,血壓升高,高甘油三酯,低密度脂蛋白升高和中心性肥胖等血管危險(xiǎn)因素的復(fù)雜疾病,已被證實(shí)能夠增加心血管疾病和缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),在急性缺血性腦卒中患者中發(fā)病率可高達(dá)58.3%[33]。一項(xiàng)入組10 292例患者的隨訪研究提示,代謝綜合征中的高血壓與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[34]。Li等[35]將5個(gè)隊(duì)列研究進(jìn)行了Meta分析,認(rèn)為代謝綜合征與總體腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。但Chen等[36]研究發(fā)現(xiàn),合并代謝綜合征和糖尿病的輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者的90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高,而未發(fā)現(xiàn)僅患有代謝綜合征的患者90 d腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高。因此,在特定人群中,如輕型腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作患者,代謝綜合征是否為腦卒中復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素尚待進(jìn)一步研究。

7.高同型半胱氨酸血癥:研究顯示同型半胱氨酸(homocysteinemia,Hcy)可以使血管平滑肌細(xì)胞老化或纖維化,還可以通過(guò)與脂蛋白結(jié)合促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化;此外,Hcy可以促進(jìn)血小板聚集和黏附,從而誘發(fā)血栓形成,導(dǎo)致缺血性腦卒中復(fù)發(fā)[37]。但Kumral等[38 ]的前瞻性研究提示, 高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia, hHcy)不是缺血性腦卒中5年內(nèi)復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子,其原因仍不明確,可能與卒中后飲食、生活習(xí)慣改變等有關(guān)。因此，hHcy是否為缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

8.飲酒與吸煙:酒精與缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈J型相關(guān),少至中量的飲酒能降低缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn),而大量飲酒的作用相反[39-40 ]。Suzuki等[41]研究提示在≥65歲的患者中,吸煙超過(guò)800支/年的患者缺血性腦卒中發(fā)病率顯著升高,REGARDS研究證實(shí)二手煙也是缺血性腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,暴露于二手煙的人群較非暴露人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加30%[42]。

9.超重或肥胖:研究顯示,超重與缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),從相對(duì)正常的20 kg/m2開(kāi)始,體重指數(shù)每增加1-U,缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)增加約5%[43]。近期大型數(shù)據(jù)分析顯示，超重伴發(fā)的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有3/4歸因于高血壓等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,因此,在控制體重的同時(shí)應(yīng)積極控制患者伴發(fā)的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[44]。

10.睡眠呼吸障礙:以阻塞性、中樞性或混合性呼吸暫停為特征的呼吸睡眠障礙出現(xiàn)在50%～70%的缺血性腦卒中患者中,最常見(jiàn)的類(lèi)型是阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea, OSA)[45]。近期研究顯示,OSA不僅是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素,也是觸發(fā)因素,治療OSA有助于預(yù)防缺血性腦卒中,特別是發(fā)生在睡眠過(guò)程中的缺血性腦卒中[46]。

11.運(yùn)動(dòng)缺乏:運(yùn)動(dòng)能改善血管危險(xiǎn)因素如高血壓,糖尿病,肥胖,高脂血癥等,這其中的每個(gè)因素都能影響腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[47]。運(yùn)動(dòng)不僅可以降低腦卒中的發(fā)生率,與較輕的腦卒中嚴(yán)重程度也密切相關(guān),輕度體力運(yùn)動(dòng)(4 h/周)和中度體力運(yùn)動(dòng)(2～3 h/周)都被證實(shí)是有益的[48]。

12.營(yíng)養(yǎng):預(yù)防缺血性腦卒中的飲食通過(guò)各種營(yíng)養(yǎng)素相互作用來(lái)調(diào)節(jié),堅(jiān)持地中海飲食,即大量攝入水果、蔬菜、堅(jiān)果、全麥和橄欖油,中等量攝入魚(yú)類(lèi),少量攝入紅肉,與較低的缺血性腦卒中發(fā)生率相關(guān)[49]。

13.其他:缺血性腦卒中的其他危險(xiǎn)因素還包括胰島素抵抗、高D-二聚體、感染、慢性腎臟疾病、自身免疫性疾病及系統(tǒng)性血管炎、社會(huì)心理壓力、空氣污染等[50-52]。

在美國(guó),腦卒中的病死率在下降,從第三位主要死因降為第四位,是集合了公共衛(wèi)生和臨床醫(yī)學(xué)的重大成功[9]。美國(guó)AHA/ASA缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作預(yù)防指南指出,應(yīng)注意危險(xiǎn)因素的控制,包括高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化、代謝綜合征、高同型半胱氨酸血癥、酒精、吸煙、肥胖、睡眠呼吸障礙、運(yùn)動(dòng)缺乏及營(yíng)養(yǎng)等[53]。這對(duì)于中國(guó)有極大的借鑒意義,為了降低腦卒中,尤其是缺血性腦卒中的發(fā)病率及病死率,必須重視對(duì)各項(xiàng)危險(xiǎn)因素,尤其是可干預(yù)危險(xiǎn)因素的評(píng)估及預(yù)防。另外,對(duì)未知的或未確定的危險(xiǎn)因素尚需展開(kāi)進(jìn)一步的研究。