輕度認(rèn)知功能損害的診斷與治療新進(jìn)展

張莉萍，馬蘭

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院老年病科，哈爾濱 150001)

輕度認(rèn)知功能損害(mild cognitive impairment,MCI)描述的是老年人在一個(gè)或多個(gè)領(lǐng)域中認(rèn)知功能的下降,其下降速度快于與正常老齡化相關(guān)的認(rèn)知功能的下降，但尚不足以構(gòu)成老年癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。MCI可視為正常衰老至癡呆范圍內(nèi)的一部分[1,2]。

由于測(cè)定MCI的界限分?jǐn)?shù)沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化，試驗(yàn)中的定義也不盡相同，使得MCI的真正患病率難以確定。同樣，MCI與癡呆癥的轉(zhuǎn)化率也難以估計(jì)。研究資料顯示，MCI的患病率大概在16%～20%之間，轉(zhuǎn)化率介于20%～40%之間(每年10%～15%)，約有20%的MCI患者認(rèn)知水平會(huì)隨著時(shí)間的推移而改善。然而，即使恢復(fù)正常認(rèn)知的MCI受試者，隨后的MCI或癡呆的發(fā)生率仍遠(yuǎn)高于認(rèn)知正常的受試者[3,4]。可見(jiàn)MCI雖然并非是癡呆的前兆，也并非都會(huì)進(jìn)展為癡呆，但此類(lèi)患者仍是癡呆的高危人群。

1 MCI的診斷

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

隨著MCI臨床研究的不斷深入，MCI的概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)多年來(lái)一直在演變。美國(guó)國(guó)家衰老研究所-阿爾茨海默病學(xué)會(huì)(National Institute of Aging-Alzheimer Association，NIA-AA) 于2011年再次討論了MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)：主訴或他訴有認(rèn)知功能(記憶、執(zhí)行功能、語(yǔ)言、視空間等認(rèn)知領(lǐng)域)障礙，有客觀的認(rèn)知功能障礙的證據(jù)，但保留獨(dú)立活動(dòng)能力，無(wú)癡呆。NIA-AA同時(shí)指出阿爾茨海默癥(Alzheimer disease，AD)為包含AD所致MCI在內(nèi)的連續(xù)疾病過(guò)程，同時(shí)將生物學(xué)標(biāo)志物(腦脊液Aβ蛋白、腦脊液tau蛋白等)納入AD診斷標(biāo)準(zhǔn)和AD所致MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)中[5]。精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(fifth edition of the Diagnostic and Statistical Manual for Mental Disorders，DSM-5)在前面診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上，將MCI歸類(lèi)為“輕度神經(jīng)認(rèn)知障礙(mild neurocognitive disorder，m-NCD)”，同時(shí)暗含了神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試在診斷方面的重要意義[1,6]。

1.2 認(rèn)知功能評(píng)估

目前，臨床醫(yī)師通常采用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試來(lái)確診MCI，其中廣泛使用的有圣路易斯大學(xué)精神狀態(tài)測(cè)驗(yàn)(Saint Louis University mental status examination，SLUMS)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)、簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(mini-mental state examination，MMSE)。三者均為30分的問(wèn)卷，需要約10～15 min的測(cè)試時(shí)間，對(duì)于診斷MCI和癡呆癥患者具有高度的準(zhǔn)確度和靈敏度，目前已經(jīng)被翻譯成多種語(yǔ)言用于檢測(cè)MCI[7]。SLUMS測(cè)試：得分<27分時(shí)為MCI，得分<22分時(shí)為AD；對(duì)于高中以下學(xué)歷的測(cè)試人群，則將分?jǐn)?shù)校正，得分<25分時(shí)為MCI，得分<20分時(shí)為AD[8]。MoCA測(cè)試：得分<26分時(shí)為MCI，得分<20分為AD(若受教育年限<12年，則總分加1分校正)。MMSE測(cè)試：得分<29分時(shí)為MCI，得分<25分時(shí)為AD(若受教育年限<12年，則總分加1分校正)[9,10]。

1.3 神經(jīng)影像和生物學(xué)標(biāo)志物

1.3.1 結(jié)構(gòu)成像 顳葉內(nèi)側(cè)萎縮(medial temporal lobe atrophy，MTA)的磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是AD最典型的影像學(xué)表現(xiàn)，提示AD的病理類(lèi)型[11]。小血管病變?cè)贛RI上表現(xiàn)為白質(zhì)高強(qiáng)度(white matter hyperintensities，WMH)、皮質(zhì)下小梗死、腔隙和微出血[12]。隨著WMH的不斷擴(kuò)大，他們?cè)谂R床上意義就更加顯著。因此，MRI在區(qū)分認(rèn)知功能障礙與血管性癡呆時(shí)具有一定的臨床價(jià)值。

海馬體積也是神經(jīng)退行性病變的指標(biāo)之一，可以通過(guò)影像學(xué)研究確定其體積大小。與那些海馬體積≥75%的人相比，海馬體積≤25%的MCI患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)要高出2～3倍[13]。但是影像學(xué)上不易量化海馬體積。

1.3.2 功能和淀粉樣蛋白成像 淀粉樣蛋白成像提供了AD病理學(xué)存在的直接證據(jù)，已研制出與腦中的β-淀粉樣斑塊結(jié)合的特定放射性示蹤劑，其能與PET成像結(jié)合使用，但不具有特異性，因此使用淀粉樣蛋白成像技術(shù)一定要明確使用范圍和局限性[14]。

F-氟脫氧葡萄糖(F-fluorodeoxyglucose，F(xiàn)DG)的PET掃描主要通過(guò)腦內(nèi)葡萄糖代謝水平評(píng)估腦功能。雖然FDG-PET在診斷與MCI相一致的“早期”癡呆上有更高的靈敏度[15]，但是其成本較高且不易獲得，一般多用于影像學(xué)研究。同時(shí)，單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描(single-photon emission computed tomography，SPECT)使用放射性示蹤劑通過(guò)測(cè)量局部腦血流量間接反應(yīng)腦活動(dòng)度。在檢測(cè)MCI方面，F(xiàn)DG-PET成像雖然比SPECT更為靈敏，但SPECT比FDG-PET更容易獲得，且成本更低，在臨床上更易實(shí)現(xiàn)[16,17]。

1.3.3 生物學(xué)標(biāo)志物 生物標(biāo)志物是疾病特定病理過(guò)程中可測(cè)量的指標(biāo)，目前主要用于臨床試驗(yàn)或研究。起初為了對(duì)早期AD進(jìn)行檢測(cè)，開(kāi)發(fā)了一些最常用的生物標(biāo)志物，目前比較公認(rèn)的為腦脊液中的Aβ42濃度下降、腦脊液總tau蛋白和磷酸化tau蛋白濃度升高。有學(xué)者在AD臨床發(fā)病前10～20年觀察到淀粉樣蛋白沉積，暗示這些生物標(biāo)志物可以用于MCI的診斷[18]。

近年來(lái)越來(lái)越多的生物學(xué)標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)。(1)細(xì)胞因子：AD患者腦中淀粉樣蛋白的沉積可引起一系列炎癥反應(yīng)，目前研究比較多的炎癥因子主要有白細(xì)胞介素(interleukin, IL)-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)[19]。(2)AD相關(guān)的神經(jīng)絲蛋白(AD associated neuronal thread protein，AD7c-NTP)：研究發(fā)現(xiàn)AD患者的腦脊液或尿液中AD7c-NTP含量異常增高。近期研究表明，MCI患者尿液中AD7c-NTP的水平較正常老年人顯著增加，與年齡無(wú)關(guān)[20,21]。(3)S100B：老年癡呆患者腦脊液S100B濃度較正常同齡人顯著增高，S100B分布特征與AD病理?yè)p傷的重點(diǎn)靶區(qū)相一致，提示測(cè)定腦脊液S100B可以輔助診斷AD[22]。

1.4 早期診斷的重要性

MCI的早期篩查和診斷顯得尤為重要。盡早地發(fā)現(xiàn)認(rèn)知衰退，便可以在進(jìn)一步認(rèn)知損傷發(fā)生之前采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施，從而盡可能推遲，甚至阻止癡呆進(jìn)展。同時(shí)，早期診斷可以激勵(lì)家屬引導(dǎo)患者，促進(jìn)與患者之間的溝通，對(duì)患者特殊行為做出合理解釋。另外，早期診斷可以幫助患者家屬制定并采取相應(yīng)的防護(hù)措施，以預(yù)防患者發(fā)生危險(xiǎn)。最后，早期診斷可以讓患者參與到相應(yīng)的研究項(xiàng)目或者社區(qū)活動(dòng)中。

2 治療

目前，美國(guó)食品和藥物管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)沒(méi)有批準(zhǔn)用于治療MCI的藥物。膽堿酯酶抑制劑(即多奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏等)是聯(lián)邦藥物管理局批準(zhǔn)用于治療輕度至中度AD的藥物。Edmonds等[23]研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊可以降低MCI轉(zhuǎn)變?yōu)锳D的轉(zhuǎn)化率。然而，Jack等[24]研究發(fā)現(xiàn)，使用多奈哌齊治療的前12個(gè)月中，AD的轉(zhuǎn)化率是降低的，但治療3年后AD的轉(zhuǎn)化率與安慰劑組相比并無(wú)差別。但仍有多項(xiàng)的研究表明，這些藥物對(duì)MCI和進(jìn)展性癡呆的治療沒(méi)有效果，且不能延遲癡呆的進(jìn)展[25]。另外對(duì)各種抗氧化劑、維生素和補(bǔ)充劑的研究表明，具有明顯維生素缺乏癥，例如血清中維生素B12水平較低患者，其認(rèn)知確實(shí)可以通過(guò)維生素B12補(bǔ)充來(lái)改善，但維生素處于正常水平的患者，補(bǔ)充維生素對(duì)認(rèn)知并沒(méi)有改善[2,26]。

有研究發(fā)現(xiàn)，那些具有“地中海飲食”(即富含豆類(lèi)、全谷類(lèi)、堅(jiān)果、紅酒、魚(yú)類(lèi)和單不飽和脂肪等植物源性食物的飲食)習(xí)慣的群體，認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率較低，并且有研究表明堅(jiān)持這種飲食可以減緩MCI的認(rèn)知下降[27,28]。對(duì)15個(gè)群組研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，與久坐不動(dòng)生物人相比，參加體育鍛煉的患者認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)降低38%[29]。這表明一定的體育鍛煉對(duì)認(rèn)知能力下降確實(shí)具有延緩作用。

同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行有意義的精神刺激和智力活動(dòng)也可以防止MCI的發(fā)展，甚至提高認(rèn)知能力，例如填字游戲、單詞搜索和猜謎游戲、拼圖游戲、紙牌游戲、演奏樂(lè)器或與他人交往等[30]。英國(guó)發(fā)展了一種認(rèn)知刺激療法，采用循證群體干預(yù)的方式刺激和吸引癡呆患者，同時(shí)提供社交，這種治療方法能提高參與者的認(rèn)知和生活質(zhì)量[31]。

可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)可用的MCI “治療”方法很大程度上依賴(lài)于患者的積極性和參與性。除了可逆病因的MCI患者可以簡(jiǎn)單的治愈，其他病因的MCI患者可以通過(guò)改變生活習(xí)慣(一定的飲食習(xí)慣、體育鍛煉和智力游戲等)來(lái)緩解MCI癥狀的進(jìn)一步發(fā)展。

3 總結(jié)

臨床醫(yī)師和研究學(xué)者可以使用神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和神經(jīng)影像學(xué)進(jìn)行全面評(píng)估，做出相應(yīng)的MCI診斷。飲食習(xí)慣、體育鍛煉、精神刺激和智力活動(dòng)對(duì)延緩認(rèn)知功能下降具有一定的作用。但膽堿酯酶抑制劑治療MCI的有效性尚需進(jìn)一步明確。由于目前對(duì)MCI尚沒(méi)有具體的治療方法，因此認(rèn)知診斷的目的主要集中在了解臨床癥狀的起因，控制潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素(特別是血管和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因素)，使患者能夠在意識(shí)清醒的情況下，依據(jù)個(gè)人意愿做出相應(yīng)決策。另一個(gè)重要但未實(shí)現(xiàn)的MCI診斷目的是采取一定的緩解治療方法來(lái)預(yù)防或延緩癡呆發(fā)展。

進(jìn)一步的研究應(yīng)著重于使用低成本、高特異性和敏感性的生物標(biāo)志物、神經(jīng)影像學(xué)等MIC診斷方法，并了解和預(yù)測(cè)MCI發(fā)展為癡呆的因素，找到防止MCI患者認(rèn)知功能障礙進(jìn)一步惡化的有效療法。