糖尿病視網(wǎng)膜病變合并糖尿病腎病的危險(xiǎn)因素及其預(yù)測價(jià)值

浦丹鳳，王霞娟，馬堅(jiān)，邵耀明，劉國萍*

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院：1內(nèi)分泌科，2檢驗(yàn)科，無錫 214023)

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)是2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者最常見的微血管并發(fā)癥，20%～40%的T2DM患者會(huì)出現(xiàn)DR[1]。研究數(shù)據(jù)顯示，2030年全球DR患者人數(shù)將達(dá)1.9億，是20～60歲人群致盲的首要原因[2]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)也是糖尿病患者主要的慢性并發(fā)癥，DN導(dǎo)致的慢性腎功能衰竭是糖尿病患者死亡的重要原因。我國T2DM患者DN的患病率已超30%，是導(dǎo)致終末期腎臟病的第二大病因[3]。DR和DN均屬于微血管并發(fā)癥，二者之間存在一定的關(guān)聯(lián)，DR患者合并DN并不少見，本研究針對DR患者合并DN的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了分析，并對相關(guān)指標(biāo)的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行了探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2017年5月至2018年5月南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的T2DM患者1 969例，其中DR合并DN患者609例，單純DR患者746例，未并發(fā)DN和DR患者614例。納入標(biāo)準(zhǔn)： T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)2013年制訂的《中國2型糖尿病防治指南》[4]。DR診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)眼底病學(xué)組2014后制訂的《我國糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南(2014年)》[5]，DN診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)2015年制訂的《中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識(shí)》[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、自身免疫疾病、血液病、妊娠期或哺乳期患者；合并有除糖尿病外其他全身代謝疾病患者；臨床資料不完整患者。

1.2 檢測指標(biāo)

詳細(xì)詢問病史，檢測3組患者的收縮壓(systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)、白蛋白(albumin，ALB)、空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、餐后血糖(postprandial blood glucose，PBG)、空腹C肽(fasting C-peptide,FC)、餐后2h C肽(postprandial 2h C-peptide,PC)、甘油三酯(triglycerides，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin,DBIL)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、糖化血紅蛋白(glyco-sylated hemoglobin A1c,HbA1c)、血尿酸(blood uric acid，BUA)、血尿酸氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine,SCr)和胱抑素C(cystatin C,Cys C)水平。根據(jù)慢性腎臟病流行病合作工作組(chronic kidey didsease epidemiology collaboration,CKD-EPI)方程計(jì)算腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)。依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)眼科學(xué)會(huì)第3次全國眼科學(xué)術(shù)會(huì)議制訂的《糖尿病視網(wǎng)膜病變分期標(biāo)準(zhǔn)》對眼底病變分期和評分，分值1～6分，評分越高，病變程度越重。

1.3 輔助檢查

CV650型心臟彩色多普勒超聲儀(飛利浦公司)檢測患者的室間隔和左室后壁厚度，并判定是否存在室間隔增厚。應(yīng)用C9型便攜式頸動(dòng)脈彩色多普勒超聲分析儀(KONTED公司)檢測患者左側(cè)和右側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intima-media thickness，IMT)，并判定是否有頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者檢測指標(biāo)比較

除HDL-C水平和左側(cè)頸動(dòng)脈IMT外，3組患者其余檢測指標(biāo)差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 多因素logistic回歸分析DR合并DN的相關(guān)因素

以DR合并DN為因變量，3組患者有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的檢測指標(biāo)為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析。結(jié)果顯示年齡、ALB、服用他汀類藥物是DR合并DN的保護(hù)因素，高血壓病程、SBP、FBG、TG、LDL-C、BUN、Cys-C、眼底評分、左室后壁厚度和頸動(dòng)脈粥樣斑塊形成為危險(xiǎn)因素(表2)。

表1 3組患者檢測指標(biāo)比較

DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; BMI: body mass index; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; ALB: albumin; FBG: fasting blood glucose; PBG: postprandial blood glucose; FC: fasting C-peptide; PC: postprandial 2h C-peptide; TG: triglycerides; TC: total cholesterol; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; TBIL: total bilirubin; DBIL: direct bilirubin; Hb: hemoglobin; HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; BUA:blood uric acid; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; Cys C: cystatin C; GFR: glomerular filtration rate; IMT: intima-media thickness. 1 mmHg=0.133 kPa.

2.3 各因素預(yù)測DR合并DN的價(jià)值

ROC曲線分析結(jié)果顯示，在應(yīng)用各相關(guān)因素單獨(dú)預(yù)測DR合并DN時(shí)，其AUC均較小，Cys C的預(yù)測價(jià)值最高，AUC為0.677(表3，圖1)。

3 討 論

本研究1 969例T2DM患者中，DR患者1 355例，占68.82%；DR合并DN患者609例，占全部DR患者的44.94%，占全部T2DM患者的30.93%，說明DR合并DN在T2DM患者多見。研究結(jié)果表明高血壓病程、營養(yǎng)、血糖、血脂、服用他汀類藥物、腎功能、眼底病變、心血管病變等指標(biāo)均與DR合并DN相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病病程、高血壓病史、HbA1c、SBP、FBG、BUA與DR合并DN有關(guān)，而血脂指標(biāo)與其相關(guān)性較小，體脂肪率和內(nèi)臟脂肪面積等與其有一定相關(guān)性[7]，肱三頭肌皮褶厚度、Hb、前白蛋白、總蛋白、ALB等營養(yǎng)指標(biāo)也與DN發(fā)生密切相關(guān)[8]。還有文獻(xiàn)報(bào)道，即使接受了相關(guān)干預(yù)治療，隨著病程延長，T2DM患者DR及DN的病情也仍在進(jìn)展，SBP、TG、HbA1c是DR的重要危險(xiǎn)因素，而年齡、HbA1c、SBP是DN的重要危險(xiǎn)因素[9]。結(jié)合本研究結(jié)果，筆者認(rèn)為HbA1c、FBG等血糖指標(biāo)，SBP等血壓指標(biāo)，及ALB，TG等與DR合并DN相關(guān)。

表2 多因素logistic回歸分析DR合并DN的危險(xiǎn)因素

DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; ALB: albumin; SBP: systolic blood pressure; FBG: fasting blood glucose; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; BUN: blood urea nitrogen; Cys C: cystatin C.

表3 各相關(guān)因素預(yù)測DR合并DN的價(jià)值

DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; SBP: systolic blood pressure; FBG: fasting blood glucose; TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; BUN: blood urea nitrogen; Cys C: cystatin C; ALB: albumin.

圖1 各因素預(yù)測DR合并DN的ROC曲線

ROC: receiver operating characteristic; DR: diabetic retinopathy; DN: diabetic nephropathy; SBP: systolic blood pressure; FBG: fasting blood glucose;TG: triglycerides; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; Cys C: cystatin C; BUN: blood urea nitrogen; ALB: albumin. A and B: risk factors;C: protective factors.

本研究結(jié)果還表明眼底病變程度也與DR合并DN相關(guān)，說明DR病情也可作為預(yù)測DN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的參考依據(jù)。部分研究表明隨著DR病情由非增殖性視網(wǎng)膜病變向增殖性視網(wǎng)膜病變發(fā)展，SCr和BUN水平也會(huì)隨之升高，SCr、BUN水平與視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度呈負(fù)相關(guān)，DR病情進(jìn)展可預(yù)測DN患者腎功能損傷的程度[10，11]。

本研究表明服用他汀類藥物為DR合并DN的保護(hù)因素，而且OR值達(dá)0.4，說明應(yīng)用他汀類藥物可使DR合并DN的風(fēng)險(xiǎn)降低，這反映了有效調(diào)節(jié)血脂水平對預(yù)防糖尿病微血管并發(fā)癥的發(fā)生可能具有顯著意義。因此對血脂異常的DR患者一般推薦應(yīng)用他汀類或貝特類調(diào)脂藥輔助治療[12]。本研究還提示左室后壁厚度、粥樣斑塊形成等心血管病變指標(biāo)也與DR合并DN相關(guān)，可能的原因在于DR、DN等微血管并發(fā)癥加重了心血管系統(tǒng)的器質(zhì)性損害，患者通常血糖控制效果差，HbAlc等血糖指標(biāo)水平較高，而較高的血糖水平是此類患者發(fā)生心血管事件的獨(dú)立因素[13]。

本研究表明各種因素中Cys C預(yù)測DR合并DN價(jià)值最高。DN患者的主要臨床表現(xiàn)是蛋白尿增加和腎功能改變，因此臨床診斷DN的主要依據(jù)是尿白蛋白排泄率、尿微量白蛋白等尿蛋白指標(biāo)，但部分DN患者在病程早期尿白蛋白水平正常，依靠尿白蛋白排泄率只能診斷Ⅱ～Ⅲ期DN[14]。近年研究表明，早期DN患者的血清Cys C陽性率和診斷的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度均高于BUN、SCr和尿β2微球蛋白等傳統(tǒng)腎功能損害指標(biāo)[15]，而且隨著DR患者病情加重，血清Cys C水平也逐漸上升，其水平與HbA1c、24h尿白蛋白排泄率均呈正相關(guān)，提示Cys C可有助于預(yù)測DR患者合并發(fā)生DN的風(fēng)險(xiǎn)[16]。本研究結(jié)果也表明Cys C預(yù)測DR合并DN價(jià)值最高，但其AUC未達(dá)0.7，僅為0.677。

綜上所述，T2DM患者中DR合并DN患病率較高，其發(fā)生與多種因素相關(guān)，其中，Cys C預(yù)測DR合并DN的價(jià)值最高。