老年自身免疫性肝炎患者的臨床特征及自身抗體水平

黃云麗，單晶，黃春洋，韓瑩，陳杰，張小丹，任美欣，杜曉菲，邊新渠，廖惠鈺，劉燕敏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病免疫科,北京100069)

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)是一種由針對肝細(xì)胞的自身免疫反應(yīng)所介導(dǎo)的以血清自身抗體陽性、高免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)和(或) γ-球蛋白血癥、肝組織學(xué)上存在界面性肝炎為特征的肝臟實質(zhì)炎性反應(yīng)，如不治療?？蓪?dǎo)致肝硬化、肝功能衰竭[1]。AIH可發(fā)生于任何年齡段，但大部分患者年齡>40歲。近年來，關(guān)于老年AIH患者發(fā)病的報道逐漸增多[2],其臨床特點和治療與中青年患者存在較大差異[3]。本研究回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病免疫科2013年1月至2018年1月住院的老年起病AIH患者的臨床資料，與同期治療的中青年AIH患者作對照，分析其臨床特征，為老年AIH的診斷治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2013年1月至2018年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院肝病免疫科就診的AIH患者112例。年齡17～84歲,男性14例，女性98例。其中老年組33例，男性4例，女性29例，年齡60～84(66.6±5.4)歲；中青年組79例，男性10例，女性69例,年齡17～59 (46.3±9.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷符合1999年國際自身免疫性肝炎小組(international autoimmune hepatitis group,IAIHG)修正的AIH診斷計分系統(tǒng)：治療前IAIHG評分≥10分和治療后IAIHG評分≥12分[4]；(2)入院檢查銅藍(lán)蛋白和α1 抗胰蛋白酶正常；(3)抗巨細(xì)胞病毒免疫球蛋白M抗體和抗EB病毒免疫球蛋白M抗體均陰性。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)性膽汁性肝硬化，原發(fā)性硬化性膽管炎，Wilson病，遺傳性疾病，藥物性肝炎，中毒性肝病，非酒精性脂肪肝和甲、乙、丙、丁、戊肝炎病毒感染等；(2)年齡<16歲。

AIH 依據(jù)自身抗體分為2型:Ⅰ型為抗核抗體(anti-nuclear antibody，ANA)和(或)抗平滑肌抗體(anti-smooth muscle antibody,SMA)陽性；Ⅱ型為抗肝腎微粒體Ⅰ型抗體(anti-liver kidney microsomal type Ⅰ antibody,LKM-1)陽性。

1.2 方法

1.2.1 資料收集和整理 所有入選病例均填寫病例報告表，數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫，包括人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病、用藥種類、主要癥狀和體征、實驗室檢查、并發(fā)癥、轉(zhuǎn)歸等。

1.2.2 治療及療效評價 治療方案包括單用糖皮質(zhì)激素、糖皮質(zhì)激素聯(lián)合硫唑嘌呤、其他一般保肝治療。免疫抑制劑治療指征為滿足以下任一條件且無糖皮質(zhì)激素和(或)硫唑嘌呤應(yīng)用禁忌的患者：(1)中度以上炎性反應(yīng)活動的AIH患者：血清轉(zhuǎn)氨酶水平>3×正常值上限(upper limit of normal,ULN)、IgG>1.5×ULN；(2)急性AIH患者：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)和(或)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)>10×ULN；(3)重癥患者:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)>1.5;(4)肝穿刺病理檢查存在中度以上界面性肝炎。免疫抑制劑治療患者予補(bǔ)充鈣劑(1.0～1.5 g/d)、維生素D(400 IU/d)和適當(dāng)負(fù)重鍛煉。比較2組免疫抑制劑患者達(dá)到生物化學(xué)緩解的比例和復(fù)發(fā)率。AIH生物化學(xué)緩解指血清轉(zhuǎn)氨酶和IgG水平均恢復(fù)正常;復(fù)發(fā)指獲得生化緩解后血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平>3×ULN，伴血清IgG和(或)γ-球蛋白水平不同程度升高[5]。

1.2.3 實驗室及影像學(xué)檢查 患者常規(guī)進(jìn)行血常規(guī)、肝功生化、免疫學(xué)檢查和自身抗體檢測[包括ANA、SMA、抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody,AMA)、可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(soluble liver antigen/hepatopancreant antigen antibody,SLA/LP)、LKM-1、抗肝特異性蛋白抗體(anti-liver specific protein antibody,LPS)、抗著絲點抗體(anti-centromere antibody,ACA)、抗細(xì)胞骨架抗體(anti-cytoskeleton antibody,CS)、抗胃壁細(xì)胞抗體(anti-parietal cell antibody,APCA)、抗肝細(xì)胞溶質(zhì)抗原-1型、中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體]、腹部影像學(xué)檢查(腹部B超、CT或磁共振檢查)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 2組患者一般資料比較

2組患者均為Ⅰ型AIH。中青年組患者常見的主要臨床癥狀體征依次為乏力、肝脾大、惡心嘔吐、皮膚鞏膜黃染或尿黃、食欲減退等，老年組患者常見的主要臨床癥狀體征依次為乏力、皮膚鞏膜黃染或尿黃、肝脾大、食欲減退、惡心嘔吐等。2組比較，老年組患者乏力和惡心嘔吐癥狀顯著低于中青年組，但發(fā)現(xiàn)肝硬化及合并肝外自身免疫病患者顯著高于中青年組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05；表1)。

2.2 2組患者實驗室檢查結(jié)果

2組患者肝功能(ALT、AST、總膽紅素、直接膽紅素、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶)、凝血功能(INR)、白細(xì)胞計數(shù)、血紅蛋白水平及血清IgG水平均無明顯差異；老年組患者血小板計數(shù)低于中青年組，腎功能指標(biāo)尿素氮、血肌酐高于中青年組(P<0.05；表2)。2組患者自身抗體檢出水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表3)。老年組ANA(87.9%vs79.7%)、SMA陽性率(27.3%vs22.8%)顯著高于中青年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 2組患者治療及療效分析

初診時達(dá)到免疫抑制劑使用標(biāo)準(zhǔn)、無使用禁忌、充分知情同意后使用免疫抑制劑患者，老年組6例(18.2%)，中青年組為23例(29.1%)，中青年組免疫抑制劑治療率高于老年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.229)。隨訪中因病情進(jìn)展而加用免疫抑制劑治療的患者未納入研究分析。

表1 老年組和中青年組患者臨床特征比較

表2 老年組和中青年組患者生化指標(biāo)比較

ALT: alanine aminotransferase; AST: aspartate aminotransferase; TBIL: total bilirubin; DBIL: direct bilirubin; ALB: albumin; GGT: gamma-glutamyl transferase; ALP: alkaline phosphatase; INR: international normalized ratio; WBC: white blood cell; Hb: hemoglobin; PLT: platelet; Cr: creatinine; BUN: blood urea nitrogen; IgG: immunoglobulin G.

表3老年組和中青年組患者自身抗體水平

Table 3 Comparison of autoantibody levels between two groups [n(%)]

Item Aged group(n=33) Non-aged group(n=79)χ2P valueANA29(87.9)62(79.7)1.0490.306SMA9(27.3)18(22.8)0.2560.613SLA/LP1(3.0)2(2.5)1.0000.653LPS1(3.0)2(2.5)1.0000.653ACA3(9.1)4(5.1)0.4180.338CS1(3.0)3(5.1)0.3580.241APCA2(6.1)5(6.3)1.0000.662ANCA1(3.0)2(2.5)1.0000.653

LKM-1: anti-hepatorenal microsomal antibody type 1; AMA: anti-mitochondrial antibody; ANA: antinuclear antibody; SMA: anti-smooth muscle antibody; Anti-LC-1: anti-liver cytosol antibody type 1; SLA/LP: soluble liver antigen/hepatopancreant antigen antibody; LPS: anti-liver specific protein antibody; ACA: anti-centromere antibody; CS: anti-cytoskeleton antibody; APCA: anti-parietal cell antibody; ANCA: anti-neutrophil cytoplasmic antibody.

老年組6例均為糖皮質(zhì)激素治療；中青年組23例患者中,8例使用糖皮質(zhì)激素治療,15例使用激素聯(lián)合硫唑嘌呤治療。隨訪時間2個月～5年。6例初始治療使用免疫抑制劑的老年患者中4例(66.7%)生物化學(xué)緩解,2例不完全應(yīng)答(33.3%)， 無停藥患者，無死亡病例；中青年組23例患者中，12例(52.2%)生物化學(xué)緩解，7例不完全應(yīng)答(30.4%)，2例停藥(8.7%)，1例停藥后復(fù)發(fā)(4.3%)，1例肝衰竭死亡(4.3%)。

3 討 論

自身免疫性肝病是指由于機(jī)體的免疫系統(tǒng)攻擊自身的肝組織所造成的一組以肝臟病理損害和肝臟功能試驗異常為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病,通常包括：AIH、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎及重疊綜合征。其中AIH是一種以高γ球蛋白血癥、血清自身抗體陽性和對免疫抑制治療應(yīng)答為臨床特點的自身免疫性肝病。AIH可發(fā)生于任何年齡段，但大部分患者年齡>40歲[6]，既往研究認(rèn)為年齡50～60歲女性是AIH發(fā)病風(fēng)險最高的人群[7]，20%成年AIH發(fā)生于60歲以后。Czaia等[3]報道美國老年AIH患者的臨床表現(xiàn)與非老年患者存在較大差異，但國內(nèi)相關(guān)報道較少。本研究納入我院診斷的AIH患者共112例，>60歲患者33例(29.5%)，以女性發(fā)病為主，與文獻(xiàn)報道基本相符。

老年AIH患者隱匿起病較多，缺乏特異性癥狀，以乏力或懶散多見，部分患者初次診斷即有肝硬化或進(jìn)展性肝纖維化[8，9]。本研究結(jié)果提示中青年患者出現(xiàn)乏力及惡心嘔吐等消化道癥狀更常見,筆者推測可能與老年患者往往合并各種老年性疾病，缺乏對乏力、惡心等非特異性癥狀警惕性有關(guān)。我們發(fā)現(xiàn)老年AIH患者初診即發(fā)現(xiàn)肝硬化的比例為36.4%，顯著高于中青年組的17.7%(P<0.05)，與國內(nèi)外研究報道結(jié)果基本相符[10]。國內(nèi)李艷麗等[11]總結(jié)32例老年AIH患者臨床特征，其發(fā)病時肝硬化比例甚至高達(dá)40.6%?？傊?，老年AIH患者以肝硬化為初發(fā)表現(xiàn)的風(fēng)險更大。相關(guān)研究證實年齡相關(guān)的免疫紊亂在老年起病的AIH發(fā)生、發(fā)展中起一定作用，其免疫紊亂也可導(dǎo)致肝外自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等，≥60歲患者甲狀腺疾病及風(fēng)濕性疾病顯著高于≤30歲的人群[12]。本組病例中老年組患者的肝外自身免疫性疾病顯著高于中青年組(33.3%vs16.5%)。因此，對于老年肝病患者，是否合并肝外自身免疫性疾病是其診斷AIH的重要線索。肝穿刺病理診斷用于AIH的診斷作用比較重要，但由于老年患者對此項檢查接受程度低，老年AIH患者的診斷不能依賴肝穿刺活檢結(jié)果。Bjornsson等[13]研究認(rèn)為臨床癥狀及實驗室檢查有明顯異常者肝活檢不是診斷所必須。所以對于老年肝病患者要重視從臨床癥狀、體征及實驗室檢查中發(fā)現(xiàn)線索，提高老年AIH的早期診斷率。

老年組患者肝功能指標(biāo)和凝血指標(biāo)與中青年組差異并不顯著，這與國外文獻(xiàn)報道結(jié)果相似[6]。2組免疫指標(biāo)(IgG、ANA、SMA、SLA/LP、LPS、ACA、CS、APCA)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。有研究認(rèn)為在老年起病的AIH發(fā)生機(jī)制中，除了遺傳因素和內(nèi)外環(huán)境引起機(jī)體免疫耐受機(jī)制被破壞外，年齡相關(guān)的免疫紊亂可能也扮演重要角色，Zhang等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，老年起病組的ANA陽性率高于中青年起病組，本研究中老年組ANA(87.9%vs79.7%)、SMA陽性率(27.3%vs22.8%)顯著高于中青年組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與本組入選老年患者樣本量較小有關(guān)。老年患者腎功能指標(biāo)尿素氮和血肌酐高于中青年組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，一方面可能是年齡原因?qū)е碌哪I功能減退，另一方面不能排除自身免疫原因?qū)δI臟功能的影響[14，15]。因此老年患者應(yīng)更注意腎臟功能的監(jiān)測。

老年AIH患者起病隱匿，部分患者首次就診就處于肝硬化階段，合并嚴(yán)重并發(fā)癥比例高，加之高齡，導(dǎo)致使用免疫抑制劑風(fēng)險增高、免疫應(yīng)答減弱，因此這部分患者接受免疫抑制劑治療較少。此外，部分患者由于體檢等原因發(fā)現(xiàn)AIH，其病情往往較輕，達(dá)不到免疫抑制劑治療標(biāo)準(zhǔn)，往往選擇一般保肝治療，因此本組老年患者診斷后使用免疫抑制劑治療例數(shù)少。老年患者對糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好。Czaja等[16]報道老年患者24個月糖皮質(zhì)激素治療獲得生物化學(xué)緩解的比例顯著高于年輕患者(94%vs64%)。本研究6例初始治療使用免疫抑制劑的老年患者中4例生物化學(xué)緩解，因例數(shù)少，老年患者對糖皮質(zhì)激素治療的反應(yīng)情況尚待進(jìn)一步觀察。