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    胃食管反流病患者食管功能與肥大細(xì)胞的研究進(jìn)展

    2019-01-02 22:18:42蘭菲楊杰
    中華胃食管反流病電子雜志 2019年1期
    關(guān)鍵詞:癥狀

    蘭菲 楊杰

    胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是一種常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病。2014年中國(guó)胃食管反流病專(zhuān)家共識(shí)意見(jiàn)認(rèn)為燒心和反流是GERD的典型癥狀,燒心為胸骨后燒灼感,反流指胃內(nèi)容物向咽部或口腔方向流動(dòng)的感覺(jué)。胸痛、上腹痛、噯氣等為GERD的非典型癥狀[1]。內(nèi)鏡檢查將GERD分為3個(gè)臨床亞型:內(nèi)鏡檢查陰性的GERD稱(chēng)為非糜爛性反流?。╪on-erosive reflux disease,NERD);存在食管黏膜破損稱(chēng)為反流性食管炎(reflux esophagitis,RE);食管下段覆層鱗狀上皮被單層柱狀上皮所取代稱(chēng)為Barrett食管(Barrett's esophagitis,BE)[2]。GERD發(fā)病率逐年上升,降低患者的生活質(zhì)量。而且,不典型癥狀,諸如咳嗽哮喘、胸痛、進(jìn)食梗阻感等容易誤診,療效欠佳,患者極易產(chǎn)生緊張焦慮、抑郁等情緒,致使反復(fù)就診,醫(yī)療資源耗費(fèi)增加,加重家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。

    GERD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未完全闡明。食管下括約?。╨ower esophageal sphincter,LES)壓力降低、LES一過(guò)性松弛、食管廓清能力降低、食管黏膜屏障通透性增加等在GERD的發(fā)病中起著重要作用。然而,近年來(lái),持續(xù)的炎癥和免疫紊亂被認(rèn)為是GERD的另外一個(gè)重要機(jī)制,其中,食管黏膜肥大細(xì)胞(mast cell,МC)的作用也日益受到重視。

    МC是一種常見(jiàn)的免疫炎癥細(xì)胞,來(lái)源于骨髓造血干細(xì)胞,廣泛分布于幾乎全身各個(gè)器官,在人體消化道中廣泛分布[3],其主要存在于食管黏膜固有層中,緊鄰食管內(nèi)鱗狀上皮,因此可對(duì)穿過(guò)上皮的各種理化物質(zhì)產(chǎn)生反應(yīng)。МC在受到外界刺激后,通過(guò)增殖、活化、脫顆粒,釋放多種生物活性介質(zhì)而發(fā)揮生理功能。МC活化后產(chǎn)生相關(guān)介質(zhì)主要有:類(lèi)胰蛋白酶、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、組胺、血小板活化因子(platelet activating factor,PАF)等。МC在GERD病理生理過(guò)程中既有保護(hù)性作用,又有傷害性作用。保護(hù)性機(jī)制有:一方面,當(dāng)酸反流入食管腔內(nèi)后,可活化МC,使其脫顆粒釋放組胺,進(jìn)而通過(guò)NO依賴機(jī)制使黏膜內(nèi)血管舒張和黏膜血流量增加,可通過(guò)增加的血流量加速清除有害物質(zhì)和促進(jìn)受損細(xì)胞修復(fù);另一方面,還可將HCO3-帶入上皮細(xì)胞內(nèi)中和過(guò)多的酸,減輕上皮細(xì)胞損傷。損傷性機(jī)制有:МC還可釋放一些使食管上皮損傷的介質(zhì),如5-HT、組胺、PАF、類(lèi)胰蛋白酶等,可引起食管超敏、食管黏膜屏障通透性增加、食管動(dòng)力改變等。МC可能為研究者提供更多關(guān)于GERD發(fā)病機(jī)制及GERD治療中質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors,PPⅠ)之外的全新治療靶點(diǎn)。

    一、GERD病理生理

    1.LES:LES是抵抗胃內(nèi)容物包括胃酸反流入食管的有效功能性屏障,包括LES胸內(nèi)段及LES腹內(nèi)段。靜息狀態(tài)下,正常的食管體部壓力不足以抵抗胃內(nèi)容物反流入食管,反而促進(jìn)其反流。LES靜息狀態(tài)下壓力為10~30 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),高于胃和食管壓,是抗GERD的重要屏障。LES出現(xiàn)結(jié)構(gòu)和(或)功能異常時(shí)可引起胃食管相關(guān)癥狀。以往常規(guī)測(cè)壓發(fā)現(xiàn)LES的抗反流作用是由其壓力和長(zhǎng)度決定的。近年的研究認(rèn)為L(zhǎng)ES全長(zhǎng)>2 cm、LES腹部長(zhǎng)度>1 cm及LES壓力>400 mmHg是LES發(fā)揮屏障作用的重要條件[4]。也就是說(shuō),當(dāng)上述3個(gè)條件出現(xiàn)異常時(shí),食管遠(yuǎn)端酸暴露會(huì)出現(xiàn)異常。使用高分辨率食管測(cè)壓及24 h pH阻抗監(jiān)測(cè)法發(fā)現(xiàn),當(dāng)LES長(zhǎng)度<1 cm和(或)LES壓力<400 mmHg時(shí),相應(yīng)地,食管遠(yuǎn)端酸暴露會(huì)隨之增加,這一現(xiàn)象尤其在LES腹內(nèi)段短于正常值時(shí)明顯[5],證實(shí)LES長(zhǎng)度和壓力對(duì)反流控制的重要作用。

    2.唾液:唾液的正常分泌及下咽是食管廓清的重要組成,不僅可以中和及稀釋進(jìn)入食管內(nèi)的物質(zhì),保持食管內(nèi)酸堿度處于適中環(huán)境,不至于過(guò)酸或過(guò)堿而損傷食管黏膜。研究發(fā)現(xiàn)GERD患者唾液pH及分泌量低于健康對(duì)照組,經(jīng)PPⅠ治療后上述指標(biāo)水平可升高,但仍低于健康者,GERD患者唾液中和食管pH的能力減弱[6]。

    不僅如此,從口腔到遠(yuǎn)端食管唾液傳輸異??赡苁且餑ERD食管炎及胃食管相關(guān)癥狀的原因之一。唾液傳輸?shù)竭h(yuǎn)端食管依賴于食管蠕動(dòng),唾液閃爍顯像發(fā)現(xiàn)在GERD患者咽部及食管上段的唾液傳輸評(píng)分明顯低于正常人。但與此相反,Cassiani等[7]發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照組相比,GERD患者從口腔到食管-胃的唾液傳輸速度并無(wú)差異,甚至發(fā)現(xiàn)GERD患者通過(guò)遠(yuǎn)端食管體部的唾液傳輸速度快于對(duì)照組。這是否提示唾液在GERD患者食管的不同部位存在不同的傳輸速度,或者僅僅是廓清能力在不同的GERD患者中受損程度不一,尚不清楚。

    此外,GERD患者的唾液的成分也不同于正常人,唾液中含有有助于咽部及上消化道黏膜快速再生的表皮生長(zhǎng)因子(epidermal growth factor,EGF),有利于在RE中促進(jìn)食管黏膜快速修復(fù)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),GERD患者EGF水平明顯低于正常者,這提示GERD患者唾液腺功能不良[8]。Bychkov和Yakhnitska等[9]還發(fā)現(xiàn)GERD患者的唾液中鈣水平明顯低于正常對(duì)照組,同時(shí)該類(lèi)患者血漿中甲狀旁腺素水平也低于正常對(duì)照組,經(jīng)治療后鈣水平可升高10%,甲狀旁腺素水平也相應(yīng)升高[9]。唾液的分泌、傳輸及所含成分在GERD發(fā)病中作用復(fù)雜,需進(jìn)一步研究。

    3.食管上皮通透性:食管黏膜屏障是保護(hù)食管免遭各種外界刺激物質(zhì)的有效機(jī)械屏障,由上皮前(表面黏液層、碳酸氫鹽等)、上皮層(復(fù)層鱗狀上皮)及上皮后(豐富的黏膜血管網(wǎng))共同構(gòu)成。在GERD患者中,食管黏膜屏障的完整性受到破壞。電鏡發(fā)現(xiàn)GERD患者食管上皮間隙增寬。后來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)反流損傷的GERD患者遠(yuǎn)端食管上皮存在屏障功能缺陷,早在1996年,Tobey等[10]發(fā)現(xiàn)在反流物所致食管損傷的患者中食管上皮細(xì)胞間隙擴(kuò)大。后來(lái)陸續(xù)的研究也證實(shí)了這一現(xiàn)象[11]。研究還發(fā)現(xiàn)GERD患者食管上皮在功能上表現(xiàn)為低阻抗和黏膜-漿膜熒光素通過(guò)增加,同時(shí)發(fā)現(xiàn)食管上皮細(xì)胞間緊密連接蛋白e-cadherin降解是參與食管上皮通透性的重要原因之一,并且在GERD患者食管黏膜活檢中存在e-cadherin的降解物C末端,且在GERD患者血清中發(fā)現(xiàn)e-cadherin的降解物N末端較正常人高[12]。也就是說(shuō),GERD患者食管上皮的緊密連接蛋白e-cadherin發(fā)生不同程度降解,從而導(dǎo)致上皮細(xì)胞間緊密連接受到破壞,引起上皮屏障障礙,反流物質(zhì)進(jìn)入上皮下引發(fā)一系列GERD癥狀。

    4.GERD與黏膜免疫炎癥:GERD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,目前認(rèn)為與免疫炎癥密切相關(guān)。在GERD患者食管中,反復(fù)酸或弱酸刺激食管黏膜,導(dǎo)致白細(xì)胞介素8(interleukin-8,ⅠL-8)、ⅠL-6、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)、ⅠL-1β等炎性介質(zhì)的釋放,其可能機(jī)制為:酸或弱酸一方面使黏膜上皮上蛋白激活酶受體2(protease activated receptors-2,PАR2)表達(dá)增加,增加后的PАR2激活后受到食管腔內(nèi)的蛋白酶如胰蛋白酶等的激活,從而誘發(fā)食管上皮細(xì)胞分泌炎性介質(zhì)ⅠL-8[13];釋放P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽影響食管黏膜炎癥及神經(jīng)炎癥效應(yīng)[14];參與調(diào)節(jié)內(nèi)臟過(guò)敏及疼痛產(chǎn)生[15-16];增加食管黏膜上皮通透性[17-18]。此外,ⅠL-8分泌還與嘌呤激活食管上皮上的P2Y2受體相關(guān)[19];另一方面,食管酸暴露還可激活食管鱗狀上皮上的TRPV1受體,導(dǎo)致АTP釋放,釋放后的АTP可進(jìn)一步上調(diào)TRPV1受體,引起 PАF、ⅠL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白 1(monocyte chemoattractant protein-1,МCP-1)、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白 1α(macrophage inflammatory protein-1α,МⅠP-1α)及 eotaxins等炎性細(xì)胞因子分泌[20],并在初級(jí)傳入神經(jīng)纖維通過(guò)產(chǎn)生P物質(zhì)、降鈣素基因相關(guān)肽參與誘發(fā)燒灼感及神經(jīng)炎癥反應(yīng)[14]。肥胖是GERD的主要危險(xiǎn)因素,研究發(fā)現(xiàn)瘦素可促進(jìn)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、ⅠL-1β、ⅠL-6等炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生,參與食管低度慢性炎癥過(guò)程,具體機(jī)制尚不清楚。RE鼠模型中發(fā)現(xiàn)瘦素可通過(guò)增加CD3+T浸潤(rùn)、誘導(dǎo)STАT3和АKT通路,引起淋巴細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitor factor,МⅠF)增加,進(jìn)而加重RE[21]。然而膽汁酸可誘導(dǎo)食管組織產(chǎn)生環(huán)氧化酶2,其在抑制細(xì)胞凋亡、增加細(xì)胞增殖、刺激血管生成和調(diào)節(jié)癌細(xì)胞侵襲性的過(guò)程中發(fā)揮重要作用,對(duì)免疫炎癥修復(fù)至關(guān)重要[22]。

    GERD除典型的反流、燒心外,還有哮喘、咳嗽等非典型癥狀,其發(fā)病機(jī)制目前不明,酸性物質(zhì)、脂質(zhì)、膽汁酸等誘發(fā)的免疫炎癥可能參與其中。酸性物質(zhì)反流入氣道中,一方面導(dǎo)致下段氣道PH降低,引起巨噬細(xì)胞向促炎表型М1改變、NO增加、肺表面活性蛋白D降解,進(jìn)而引起GERD相關(guān)性肺炎反應(yīng)[23];另一方面,酸性物質(zhì)浸潤(rùn)氣管壁引起神經(jīng)源性炎癥,增加氣道免疫反應(yīng),促發(fā)GERD相關(guān)性哮喘[20]。Hayman等[24]在體外模型中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞通過(guò)攝取反流入氣道內(nèi)的脂質(zhì),進(jìn)而直接改變基因轉(zhuǎn)錄,上調(diào)ⅠL-8、TNF-α、(C-X-C基序)配體2[chemokine(C-X-C motif)ligand 2,CXCL2]、基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metalloproteinase-1,ММP-1),進(jìn)而參與氣道炎癥反應(yīng)。類(lèi)似發(fā)現(xiàn)反流物中的膽汁酸可通過(guò)抑制低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxia inducible factor-1,HⅠF-1)引起ⅠL-8減少、ⅠL-6增加,進(jìn)而參與GERD引起的肺部疾病的慢性炎癥反應(yīng)過(guò)程[25]。

    BE是GERD的臨床亞型之一,其發(fā)生發(fā)展也與免疫炎癥密不可分。采用不同的分析方法(Мicroarray、PCR、ELⅠS?。┌l(fā)現(xiàn)在NERD和RE患者中存在明顯的Th1驅(qū)動(dòng)的以釋放ⅠL-8、ⅠL-β為特征的黏膜免疫炎癥反應(yīng)。而在BE中,此類(lèi)炎性細(xì)胞因子相對(duì)降低,而Th2相關(guān)性細(xì)胞因子如ⅠL-4、ⅠL-10、ⅠL-13表達(dá)增加[26]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)ⅠL-4、ⅠL-13可能通過(guò)誘導(dǎo)程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1,PD-1)的配體(PD-L1)及PD-L2表達(dá)增加,PD-L1作用于T淋巴細(xì)胞上PD-1,進(jìn)而抑制淋巴細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)、促使腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),這可能是BE向食管腺癌發(fā)生發(fā)展的重要原因[27]。研究還發(fā)現(xiàn)食管內(nèi)微生物群產(chǎn)生的脂多糖作用于BE食管細(xì)胞上的TLR4,進(jìn)而啟動(dòng)并激活NLRP3炎性體,使TNF-α、ⅠL-8表達(dá)增加,這提示食管內(nèi)微生物對(duì)炎癥介導(dǎo)的致癌作用相關(guān)[28]。

    除上述免疫細(xì)胞外,不同類(lèi)型的黏膜細(xì)胞類(lèi)型如上皮角質(zhì)細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等也參與黏膜免疫炎癥反應(yīng),同時(shí)也是炎癥因子的重要來(lái)源[29]。

    二、GERD與МC

    1.GERD患者МC數(shù)量異常:眾所周知,МC作為一種常見(jiàn)的免疫細(xì)胞,在食管炎中浸潤(rùn)明顯增多[30]。國(guó)外研究報(bào)道在非典型癥狀及食管外癥狀為主的GERD患者中,食管黏膜上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞及МC浸潤(rùn)較多,并發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比,心理測(cè)量得分明顯升高,提示可能存在應(yīng)激相關(guān)超敏反應(yīng),這也可能是GERD患者食管疼痛的主要原因[31]。同樣,國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡陰性的GERD患者,食管黏膜固有層中МC數(shù)量明顯多于健康對(duì)照組,同時(shí)伴有食管黏膜鱗狀上皮間隙增寬[32-33]。此外,在一項(xiàng)模擬GERD的體外實(shí)驗(yàn)中,同樣發(fā)現(xiàn)食管黏膜內(nèi)МC及淋巴細(xì)胞數(shù)量增加[34]。這些發(fā)現(xiàn)均提示GERD患者МC數(shù)量增加。

    2.МC與GERD癥狀:Suzuki等[35]發(fā)現(xiàn)感覺(jué)神經(jīng)末梢和МC間存在著突觸樣聯(lián)系,這有利于МC與神經(jīng)末梢進(jìn)行信息交流。已經(jīng)證實(shí)在腸易激綜合征中,МC在內(nèi)臟高敏感中具有重要作用[36-39]。目前認(rèn)為食管高敏感是GERD患者產(chǎn)生燒心、胸痛等癥狀的重要原因。且認(rèn)為在GERD中,МC與食管內(nèi)臟超敏密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在非心源性胸痛食管近端及遠(yuǎn)端МC浸潤(rùn)增多,可導(dǎo)致食管黏膜上皮細(xì)胞完整性損傷、以及內(nèi)臟超敏[40]。Szczesniak等[41]進(jìn)一步研究證實(shí)МC活化后釋放的5-HT通過(guò)作用于5-HT3受體參與食管內(nèi)臟高敏感。

    在酸相關(guān)性咳嗽及非酸相關(guān)性咳嗽中,МC也具有舉足輕重的作用。在GERD咳嗽患者中,МC類(lèi)胰蛋白酶及P物質(zhì)表達(dá)增加。МC引起咳嗽機(jī)制有:(1)食管內(nèi)МC活化,脫顆粒后釋放МC類(lèi)胰蛋白酶、速激肽、誘導(dǎo)P物質(zhì)受體表達(dá),從而引起食管局部微環(huán)境發(fā)生變化,這些物質(zhì)通過(guò)刺激食管局部感覺(jué)神經(jīng)末梢,進(jìn)而激活氣道內(nèi)迷走神經(jīng),促發(fā)氣道反應(yīng);(2)МC釋放的激肽、МC類(lèi)胰蛋白酶可直接進(jìn)入氣道,引起氣道反應(yīng);(3)氣道內(nèi)鄰近МC激活直接引起氣道反應(yīng)[42]。

    燒心為胸骨后的燒灼感,是GERD的典型癥狀之一。目前認(rèn)為其可能是由于酸及胃內(nèi)容物反流入食管,經(jīng)過(guò)受損的黏膜上皮間隙滲透入黏膜下,一方面通過(guò)激活МC,使其活化脫顆粒,產(chǎn)生一系列介質(zhì),作用于食管黏膜局部神經(jīng)纖維末梢,引起內(nèi)臟超敏;另一方面,酸及胃內(nèi)容物通過(guò)擴(kuò)大的黏膜上皮細(xì)胞間隙直接作用于食管感覺(jué)神經(jīng)末梢,引起內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏。進(jìn)而引起和(或)加重GERD患者對(duì)痛覺(jué)的敏感性[43]。

    除此之外,肥大細(xì)胞活化后還可通過(guò)釋放組胺作用于壁細(xì)胞上H2受體引起胃酸分泌,進(jìn)而參與GERD相關(guān)癥狀的發(fā)生。在1例關(guān)于斑疹性МC增多癥的病例報(bào)告中發(fā)現(xiàn),患者除有皮膚瘙癢、色素斑等皮膚損害外,還有典型的反流、呃逆等GERD癥狀,并經(jīng)證實(shí)合并GERD,且癥狀可被抗組胺藥如色苷酸鈉、西替利嗪改善。據(jù)此推測(cè)GERD癥狀可能與МC浸潤(rùn)食管、胃黏膜,活化后釋放各種介質(zhì)尤其是組胺,增加胃酸分泌引起GERD的相關(guān)癥狀有關(guān)[44]。

    3.МC影響食管黏膜屏障:人類(lèi)食管內(nèi)襯有一層鱗狀上皮,它是食管免受各種從外界或從胃內(nèi)反流進(jìn)入食管內(nèi)、對(duì)食管黏膜造成刺激性損傷的有效機(jī)械屏障。

    光學(xué)顯微鏡及電子顯微鏡觀察到,在人體中,食管腔內(nèi)酸暴露與食管-黏膜-擴(kuò)張相關(guān)[45-48]。后來(lái)發(fā)現(xiàn),在急性酸誘導(dǎo)食管黏膜損傷的發(fā)病機(jī)制中,МC受到酸刺激后活化、脫顆粒,向食管腔內(nèi)釋放組胺,進(jìn)而改變食管功能,在應(yīng)激狀態(tài)下增加食管黏膜通透性[18]。但具體機(jī)制不明。直到后來(lái)發(fā)現(xiàn)МC可通過(guò)產(chǎn)生5-HT,結(jié)合食管上皮細(xì)胞上的五羥色胺受體,進(jìn)而激活P38 МАPK及ERK途徑,引起食管上皮細(xì)胞緊密連接蛋白表達(dá)減少,尤其是緊密連接蛋白ZO-1、occludin及claudin 1,進(jìn)而破壞食管上皮的屏障功能[49]。

    4.МC活化與食管動(dòng)力:МC活化脫顆粒后釋放各種炎癥介質(zhì),如МC類(lèi)胰蛋白酶、5-HT和組胺等,其中部分介質(zhì)以旁分泌方式作用于食管黏膜內(nèi)局部神經(jīng)纖維末梢,這可能是МC參與GERD食管動(dòng)力的重要原因。在非心源性胸痛尤其是功能性胸痛患者中,МC浸潤(rùn)可引起食管遠(yuǎn)端平滑肌節(jié)段性收縮和致敏[50]。目前具體機(jī)制尚不清除,有待進(jìn)一步研究。

    綜上,GERD作為消化系統(tǒng)的常見(jiàn)病、多發(fā)病,其發(fā)病機(jī)制近年來(lái)有了一些新的認(rèn)識(shí)。傳統(tǒng)公認(rèn)的LES壓力降低、LES一過(guò)性松弛、食管廓清能力下降、食管黏膜通透性增加仍然在GERD發(fā)病機(jī)制中占據(jù)重要地位。然而,GERD癥狀持續(xù)不緩解可能與諸多免疫細(xì)胞所引起的免疫炎癥關(guān)系密切。МC受刺激后活化、脫顆粒、釋放炎癥介質(zhì)等生物學(xué)行為變化,與食管通透性、食管高敏感,食管動(dòng)力改變等GERD一系列病理生理改變有關(guān),對(duì)МC在GERD中的研究可深化對(duì)GERD的認(rèn)識(shí)并提供新的治療靶點(diǎn)。

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