IgG4相關(guān)性疾病生物標(biāo)志物

彭 鈺，羅 璇，費(fèi)允云

IgG4相關(guān)性疾病(Ig4-related disease，IgG4-RD)是一種新發(fā)現(xiàn)的病因未明由免疫介導(dǎo)的炎癥伴纖維化疾病，可以累及全身多個(gè)組織器官，以IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，受累組織器官腫脹、硬化，血清IgG4水平升高為主要特征，常累及的組織器官包括眶周組織、淚腺、唾液腺、胰腺、膽道、淋巴結(jié)、肺、腎、皮膚及腹膜后組織等[1-2]。

目前臨床上IgG4-RD較常用的標(biāo)志包括IgG4-RD RI(responder index)評(píng)分，血清IgG4水平，組織IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞水平等在一定程度上反應(yīng)疾病的預(yù)后，但并不全面。本文旨在全面總結(jié)目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的關(guān)于IgG4-RD生物標(biāo)志物的研究，以便更好地了解、控制該病。

1 血清IgG4水平

IgG4-RD絕大部分患者血清IgG4水平升高，血清IgG4水平與疾病嚴(yán)重程度、受累器官數(shù)及RI評(píng)分存在相關(guān)性[3]。對(duì)于基線血清IgG4水平升高的患者，IgG4水平可以作為評(píng)價(jià)患者疾病活動(dòng)度和嚴(yán)重性的指標(biāo)，也可作為預(yù)測(cè)患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的臨床指標(biāo)。在IgG4-RD患者的隨訪過(guò)程中，血清IgG4水平的再次升高預(yù)示著疾病的臨床復(fù)發(fā)[4]。研究表明，大部分患者血清IgG4水平在使用激素或利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療后顯著下降，故血清IgG4水平也可以反映患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)情況[3,5]。而血清IgG水平也被發(fā)現(xiàn)在多數(shù)IgG4-RD患者中升高，且與其血清IgG4水平和受累器官數(shù)呈正相關(guān)[6]。

Kamisawa等[7]研究發(fā)現(xiàn)，63%(115/182)的患者在接受糖皮質(zhì)激素治療并且達(dá)到疾病緩解之后血清IgG4水平仍高于正常上限。血清IgG4水平的下降可能反映出患者在經(jīng)過(guò)糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及利妥昔單抗等有效治療后初始的炎癥反應(yīng)得到控制，而患者下降的血清IgG4水平未能恢復(fù)到正常水平，可能是由于記憶細(xì)胞的長(zhǎng)期存在導(dǎo)致了IgG4持續(xù)產(chǎn)生[7]。

2 血清IgE水平

約50%～90%的IgG4-RD患者血清IgE水平升高[6]，多數(shù)IgG4-RD患者血清IgG4水平和IgE水平同時(shí)升高，也有少數(shù)IgG4-RD患者僅出現(xiàn)血清IgE的升高而IgG4處于正常水平，目前認(rèn)為二者水平受不同細(xì)胞因子調(diào)控。血清IgE的升高可能受IL(interleukin)-4的調(diào)控，而血清IgG4的水平則可能同時(shí)受IL-4及IL-10的調(diào)控?；颊哐錓gE水平與疾病活動(dòng)度相關(guān)，甚至在部分患者中血清IgE水平較IgG4的水平與疾病活動(dòng)度的聯(lián)系更為緊密。目前關(guān)于IgE在IgG4-RD中作用機(jī)制尚未得到清楚的闡釋，但對(duì)于大部分IgG4-RD患者而言，血清IgE可以作為反映患者藥物治療效果的生物學(xué)標(biāo)志物。

3 補(bǔ)體

研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體(complement)C3、C4在36%的自身免疫性胰腺炎患者中下降。低補(bǔ)體血癥(hypocomplementemia)易發(fā)生在IgG4相關(guān)腎小管間質(zhì)性腎炎患者中，而在有些無(wú)腎臟受累的患者中也可能出現(xiàn)低補(bǔ)體的表現(xiàn)[1,8-9]。IgG4-RD患者的血清補(bǔ)體C3、C4水平常與其血清IgG4、IgE及疾病活動(dòng)度呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)患者的病情加重時(shí)補(bǔ)體水平常下降，提示免疫復(fù)合物可能參與了疾病進(jìn)程。由于IgG4在絕大多數(shù)情況下不能有效地與補(bǔ)體結(jié)合，因此認(rèn)為在發(fā)生低補(bǔ)體血癥的IgG4-RD患者中血清IgG1發(fā)揮著重要作用，可以通過(guò)經(jīng)典途徑激活補(bǔ)體[10]。也有研究提示IgG4可以通過(guò)甘露糖結(jié)合凝集素途徑激活補(bǔ)體發(fā)揮作用[11]。

4 漿母細(xì)胞

漿母細(xì)胞(plasmablasts)來(lái)源于B細(xì)胞系，是一種介于活化的B細(xì)胞和漿細(xì)胞之間的細(xì)胞，可以進(jìn)一步活化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗體，以CD19lowCD38+CD20-CD27+或者CD19+CD24-CD38hi作為表面標(biāo)記。IgG4-RD患者外周血漿母細(xì)胞較健康人或者其他自身免疫性疾病及惡性疾病患者明顯增多[12]，患者的漿母細(xì)胞水平在經(jīng)過(guò)有效治療后隨著病情的好轉(zhuǎn)，RI評(píng)分的下降而明顯下降，同時(shí)患者外周血漿母細(xì)胞水平與其血清IgG4水平、受累器官數(shù)以及RI評(píng)分存在正相關(guān)[12-13]，研究表明外周血漿母細(xì)胞水平較血清IgG4水平對(duì)IgG4-RD更具診斷價(jià)值。目前認(rèn)為，外周血漿母細(xì)胞的檢測(cè)有望作為IgG4相關(guān)疾病的診斷、疾病監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)的生物學(xué)標(biāo)記。但是由于目前對(duì)漿母細(xì)胞的診斷需流式細(xì)胞術(shù)，各地檢測(cè)技術(shù)水平的差距很大，漿母細(xì)胞的檢測(cè)受到了很大的限制。

5 CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞

CD4+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(cytotoxic T lymphocytes，CTL)也是IgG4-RD的一個(gè)可能的生物標(biāo)志物，近來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，在IgG4-RD患者的外周血和受累組織中，CD4+CTL明顯升高，且該細(xì)胞能分泌IFN-γ、IL-1β和TGF-β1進(jìn)一步造成組織損傷。患者外周血CD4+CTL會(huì)隨著治療和病情好轉(zhuǎn)而下降，與RI評(píng)分和疾病活動(dòng)度存在著一定的相關(guān)性[14-15]。CD4+CTL是否能作為IgG4-RD的生物學(xué)標(biāo)志物還需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，但CD4+CTL的檢測(cè)也受到流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)水平的限制。

6 濾泡輔助性T細(xì)胞

濾泡輔助性T細(xì)胞(follicular helper T cell, Tfh)是CD4+T細(xì)胞的一種亞型，具有促進(jìn)B細(xì)胞、漿細(xì)胞分化以及促進(jìn)生發(fā)中心形成的作用。Tfh細(xì)胞，尤其是Tfh2細(xì)胞被證實(shí)在IgG4-RD患者中明顯升高，同時(shí)也與血清IgG4水平、血清IgG4∶IgG比值以及漿母細(xì)胞水平呈正相關(guān)[16]。Akiyama等[17]在研究中還證實(shí)，Tfh2細(xì)胞的水平與血清IL-4、sIL-2R、IgG4-RD RI評(píng)分以及患者受累器官數(shù)成正相關(guān)，在接受激素治療后，Tfh2的水平會(huì)隨著患者病情的好轉(zhuǎn)而下降。同時(shí)Tfh2細(xì)胞水平也會(huì)隨著患者疾病的復(fù)發(fā)而升高。因此Tfh細(xì)胞，特別是Tfh2細(xì)胞可能是IgG4-RD的一個(gè)生物學(xué)標(biāo)志物。

7 IgG4-RD相關(guān)的自身抗體

目前關(guān)于IgG4-RD相關(guān)自身抗體(autoantibody)的報(bào)道較少，已經(jīng)報(bào)道的相關(guān)自身抗體包括抗-annexin A11，抗-galectin-3，抗-laminin-511，抗-prohibitin 抗體。其中抗-annexin A11抗體[18]在IgG4-RD膽管和胰腺受累的患者中有升高，且與IgG4-RD免疫反應(yīng)的發(fā)生和維持密切相關(guān)。抗-galectin-3抗體在IgG4-RD患者中升高，在受累組織中過(guò)表達(dá)且與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)[19]?？?laminin-511抗體在IgG4-RD患者中的表達(dá)明顯高于健康人，同時(shí)該抗體在治療后會(huì)隨著癥狀(胰腺影像學(xué))的好轉(zhuǎn)而下降[20]，證明抗-laminin-511抗體可作為IgG4-RD疾病診斷和治療效果(胰腺受累)檢測(cè)的生物學(xué)標(biāo)志物?？?prohibitin 抗體被發(fā)現(xiàn)在某些特定的IgG4-RD亞型患者中升高(AIP，MD和RPF)[21]，但是相應(yīng)的生物學(xué)功能還不明確。

除了上述介紹的IgG4-RD的生物學(xué)標(biāo)志物以外，還有一些臨床上發(fā)現(xiàn)的關(guān)于IgG4-RD相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物可用于輔助診斷和監(jiān)測(cè)疾病的發(fā)生發(fā)展，CCL18(CC-chemokine ligand 18)與RI評(píng)分、血清IgG4水平及受累器官數(shù)存在正相關(guān)，同時(shí)也能反映出患者對(duì)藥物治療的反應(yīng)[22]。隨著IgG4-RD生物學(xué)標(biāo)志物研究的進(jìn)一步深入，可以更加深入地認(rèn)識(shí)IgG4-RD疾病，為該疾病提供更準(zhǔn)確、更全面的診斷及監(jiān)控。