慢性腎臟病與動脈粥樣硬化的相關性及纖維蛋白原在其中的作用

張莉，陳衛(wèi)東，劉磊

（蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院腎病科，安徽蚌埠 233000）

腎臟和心臟的問題總是相互伴隨存在，不僅增加治療的復雜性，也大大增加了患者死亡的風險。研究認為在慢性腎臟?。–KD）早期即會表現出動脈粥樣硬化（AS）病變，其發(fā)生風險與健康同齡人相比高10～20倍［1］。美國腎臟協(xié)會建議將CKD患者作為發(fā)生心血管疾病（CVD）的極高危組［2］。CKD患者發(fā)生AS病變有多種因素介入參與［3］，除年齡、性別、血壓及血糖等一般傳統(tǒng)因素外，還包括尿毒癥毒素［4］、免疫炎癥［5］、脂質代謝紊亂［6］及凝血和纖溶系統(tǒng)失衡［7］等非傳統(tǒng)性因素。CKD患者存在的凝血和纖溶系統(tǒng)的異常，常導致血液高凝、靜脈血栓和CVD事件發(fā)生的風險成倍增加［7-8］，纖維蛋白原（FIB）在這一病理過程的作用不容忽視。雖然目前FIB參與AS的機制不完全清楚明確，但FIB能夠應用于臨床，作為監(jiān)測冠狀動脈病變嚴重水平的一個指標已經得到臨床研究證實［9-10］。

1 CKD參與AS的發(fā)生、發(fā)展

AS是一種血管進行性退化病變，即動脈血管壁變厚變硬、彈性減退、管腔變窄，為多種因素在各個不同環(huán)節(jié)作用所致，是CVD出現的病理生理基礎，是冠心病、高血壓等血管疾病的重要原因，對CVD有預測和診斷的價值。隨著腎功能衰竭日趨嚴重，AS的程度也越來越明顯，很顯然，在CKD患者中這種病變程度要比正常人高，兩者這種比較明顯的相關性提示腎臟的損害與動脈的硬化病變存在緊密關聯(lián)。

1.1 尿毒癥毒素的心血管毒性 因腎功能的減退，腎臟對血液和組織中的代謝廢物的清除率下降從而在體內蓄積大量有毒性物質。其大、中分子物質如硫酸吲哚酚（IS）、硫酸對甲酚（PCS）、晚期糖基化產物（AGEs）及β2微球蛋白（β2MG）等物質一旦與蛋白結合后不易從單純血液透析清除，又稱“蛋白結合性毒素”［11］。近年來的研究證實CKD患者發(fā)生CVD與蛋白結合毒素的蓄積密切相關。蛋白結合毒素可能通過多種途徑刺激心臟，促進腎臟纖維化，參與血管粥樣病變［12］。

1.2 免疫炎性反應 大量研究證明AS作為一種慢性的免疫炎性病理過程［13］。它的炎性反應是在免疫應答的主動參與下進行的，并在此基礎上起著重要作用。內臟脂肪素（內脂素）被認為在CKD促進AS中扮演著重要免疫角色，它可以分泌及激活中性粒細胞及淋巴細胞等炎癥細胞的表達，從而觸動免疫反應。五聚素（PTX）與C反應蛋白同屬于五聚超家族，也被認為是一種新的炎性標志物，在AS高表達。有關研究發(fā)現二者血漿濃度隨著CKD的進一步發(fā)展而增加［14-15］，經過分泌激活炎癥細胞后使腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、腫瘤壞死因子-β（TNF-β）和干擾素 γ等細胞因子持續(xù)非顯性升高［5］，最終損傷內皮細胞，改變血管通透性，加重纖維增生反應而參與AS的形成。

1.3 脂質代謝紊亂 脂質代謝紊亂可以發(fā)生在CKD的不同階段，脂質水平變化能夠改變血管中血液層流流動狀態(tài)，損傷內皮細胞，加重脂質過氧化進程。同時單核細胞和平滑肌細胞攝取到被氧化的低密度脂蛋白后轉變?yōu)榕菽毎?，加速內膜脂質形成和纖維斑塊出現［6］。除卻既往研究已證實的脂蛋白α升高、低密度脂蛋白下降是慢性CKD患者發(fā)生心血管事件的重要因素外，近年來有學者觀察到CKD患者血清脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白（A-FABP）水平隨著腎功能減退有升高趨勢，并通過參與脂質代謝而促進AS的形成［16］。

1.4 凝血和纖溶系統(tǒng)失衡 CKD患者存在血液黏稠，凝血活性增加及纖溶活化等異常，現認為凝血和纖溶系統(tǒng)平衡破壞與CKD互為因果，共同作用于AS的發(fā)生，這其中FIB起著不可忽視的作用［8］。

2 FIB與CKD及AS的相互關系

CKD患者最主要的死亡原因就是出現動脈粥樣硬化性CVD并發(fā)癥。大多數CKD的發(fā)生發(fā)展中，凝血障礙、纖溶系統(tǒng)的不平衡是一個重要的非免疫因素。腎損傷與體內凝血、纖溶異常在共同介入AS的形成、發(fā)展中相互作用，這其中FIB的影響也越來越被重視。

2.1 CKD與AS的相關性 如上文所述，腎臟的損害與動脈的硬化病變存在緊密關聯(lián)。AS是中晚期CKD患者并發(fā)CVD乃至死亡的重要危險因素。CKD患者從發(fā)病之初就可能持續(xù)暴露在CVD的多種危險因素中，而腎功能減退本身就是獨立于糖尿病、高血壓及鈣磷代謝等傳統(tǒng)和非傳統(tǒng)因素之外的導致AS和冠狀血管疾病的高危因素。許多研究表明隨著CKD嚴重程度的分級，頸動脈內膜中層厚度（IMT）增厚、斑塊發(fā)生的風險也顯著增加，相應的心血管事件增多［17］。終末期慢性腎臟病（ESRD）與AS可相互作用，一方面粥樣硬化加速腎病進展，另一方面ESRD惡化是AS的危險因素。

2.2 FIB在AS中的作用 FIB又稱凝血因子I，是由肝細胞合成的一種Ⅱ類糖基化蛋白，游離于血漿，由3條肽鏈組成，分別有FGA、FGB、FGC 3個不連續(xù)的基因編碼，是凝血系統(tǒng)中的一個重要的凝血因子。FIB也是血管炎癥和血小板聚集狀態(tài)的一個反映指標，屬于急性炎癥的反應蛋白，是凝血酶在凝血級聯(lián)反應中的反應底物，對凝血活性作用明顯。在血栓形成最后環(huán)節(jié)，凝血酶裂解為纖維蛋白單體，再聚集合成網狀纖維蛋白原，形成血栓的主要結構成分。高水平的FIB一方面可導致機體高凝狀態(tài)，促進血栓形成，另一方面又可以增加血栓的穩(wěn)固性，使其不易被溶解［18］。另一方面，血栓形成后又反作用于血小板，使炎性反應和氧化應激進一步加重，致FIB水平升高［19］。它不僅促進AS的形成和發(fā)展，并在斑塊形成后期影響斑塊纖維帽穩(wěn)定性加重其易損性［17］。因此，FIB濃度預示著AS斑塊進展、碎裂及栓塞。早在2012年歐洲心血管病防治指南中就提到應重視血漿中的FIB水平作為一個潛在危險因素升高［20］。

2.3 FIB與CKD相互影響 腎臟損傷的重要機制是過度的免疫炎性反應，而血小板活化異常、凝血功能障礙和纖溶失衡與其發(fā)展、惡化密切相關［21］。血液中纖溶體系的平衡主要由內皮細胞分泌組織型纖溶酶原激活物（t-PA）與纖溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）的相對比例所控制，血小板中的α-顆粒蛋白存有大量PAI-1。CKD患者異常的血小板活化抑制了t-PA的活性，使得纖維蛋白濃度升高。另外，血漿中LP（a）和纖維蛋白溶酶原有較高的同源性和交叉免疫性，二者能夠競爭結合FIB，使FIB水平上升。同時，因為氧化應激及免疫炎癥等反應，CKD患者易因腎臟基底膜損傷而出現低蛋白血癥，繼而刺激肝臟代償性增加蛋白合成，FIB活性增加是肝臟合成蛋白增多的一種表現。在CKD導致FIB水平升高的同時，FIB又反過來作用于腎臟。腎小球局部有纖維蛋白相關抗原，尤其是交聯(lián)纖維蛋白、D-二聚體的沉積，有研究發(fā)現FIB通過TLRs和JAK／STAT等信號通路，介導成纖維細胞增殖，促進腎臟纖維化，從而導致CKD不斷發(fā)展［22］。CKD患者早期階段已存在凝血狀態(tài)異常，FIB水平及高凝狀態(tài)的發(fā)生不僅促進血栓栓塞、AS等病變，還加劇腎功能惡化，影響CKD患者療效及預后［21-23］。

3 CKD的不同階段FIB的變化與AS的相關性

有研究運用血栓彈力圖對腎小球濾過率（GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2與 GFR≥60 mL·min-1·1.73 m-2進行比較發(fā)現前者 FIB、D-二聚體的濃度有顯著上升，同時隨著GFR下降，濃度進一步上升［24］，提示CKD早中期和中晚期FIB水平具有差異性。劉一凡等［25］研究發(fā)現將CKD患者分為5組，即 CKD1～2期為一組，CKD3、CKD4以及CKD5期未透析的各為一組，CKD5期透析的單設一組，發(fā)現CKD5期不論是未透析組還是透析組FIB顯著都高于CKD1～2期組，同時血漿D-二聚體也顯著高于CKD早期的，且在FIB和血小板共同參與血凝塊形成時，是以纖維蛋白功能為主的，提示在CKD中晚期患者中纖維蛋白活性是增高的。FIB水平升高促使腎小球血管內微血栓形成，而在腎功能異常時組織型纖溶酶原激活劑釋放減少，形成的血塊不能溶解，又導致纖維蛋白溶解異常，FIB水平上升，加速病程進展并參與AS，以前也有研究發(fā)現纖溶活性增強與慢性腎衰患者CVD高發(fā)相關［26］。但由于透析患者凝血系統(tǒng)更為復雜，故本文暫不予以討論。有研究也顯示CRP、FIB水平升高與血清肌酐（SCr）水平升高、GFR下降水平密切相關，認為CKD患者促進血液高凝的因子水平與GFR呈負相關，CVD的發(fā)生率和病死率與之成正性相關，從而提示FIB水平在CKD患者病情發(fā)展的不同階段具有不同變化，這種變化通過影響凝血和纖溶的平衡與病情進展相互作用，通過已知或者未知的不同途徑共同作用于動脈粥樣斑塊的形成［27-28］。

AS患者體內的炎性介質，凝血酶活性增加、纖維蛋白生成增多在腎組織的纖維化進程和疾病的發(fā)展中作用顯著。AS不僅在AS早期階段促進其斑塊形成，在斑塊形成的最后階段也起加強鞏固的作用，冠狀動脈病變的嚴重程度能通過其濃度間接體現。雖然對CKD影響FIB水平的確切機制尚不十分清楚，但對CKD患者各期凝血功能及纖溶系統(tǒng)有無差異性，及這種差異性與AS關系進行進一步的研究對延緩CKD及CVD等并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展，并提出具有針對性治療是具有非常重要意義的。

4 降纖治療及問題

高FIB水平的治療主要是溶栓治療，溶栓藥物經過幾代的研究更換，現臨床上多使用纖溶酶原激活劑的變異體如瑞替普酶（r-PA）、蘭托普酶（n-PA）、TNK-組織型纖溶酶原激活劑等和毒液提取物如巴曲酶、安洛克酶等藥物。其不僅半衰期長，血液清除慢，某些藥物還可增加纖維蛋白的親和力。但在CKD患者并發(fā)CAS過程中降纖治療國內仍未見更多的系統(tǒng)性報道，臨床上對CKD患者CVD的防治仍主要是集中在控制血壓、降低血脂、改善微炎癥狀態(tài)、穩(wěn)定內分泌系統(tǒng)功能等綜合治療，降纖治療及其是否能夠明確改善并發(fā)CVD的風險仍存在著較大的不確定性。有臨床試驗證實了抗凝、促纖溶等治療在改善腎功能上具有一定的有效性［26］。且在非CKD的CVD患者中，FIB降低所致的出血風險增加，并不會導致病死率上升，但降纖治療的確切療效、治療的時間窗、FIB目標水平以及維持治療時間等問題并沒有明確研究論證和定論［29］。而CKD患者因其凝血機制和纖溶系統(tǒng)的改變，出血風險增加，降纖治療的可行性更是有待大量的循證醫(yī)學的證實。

5 結語

雖然FIB水平發(fā)展與腎功能惡化之間的因果關系、確切機制尚不十分明確，但根據多項研究均顯示隨著GFR下降，FIB水平升高毋庸置疑，纖維蛋白沉積不僅是凝血、纖溶系統(tǒng)異常的產物，同時又反作用于腎臟，加重腎血液循環(huán)障礙和腎組織炎癥反應，最終通過不同機制介入AS病變，加速其發(fā)展。通過研究這三者之間的相互關系，也能夠對進一步說明AS的發(fā)病機制提供幫助，并可以為CKD患者并發(fā)AS及CVD的治療提供新的思路方法，對治療該疾病的藥物提供新的研究方向。

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