肝門部膽管癌的內(nèi)鏡診治

牛森森，金樹，周玉保，張道權(quán)，詹翔，郝睿

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心，安徽合肥 230601）

膽管癌可發(fā)生在肝外膽管上、中、下各段，其中上段膽管癌的發(fā)生率最高，由于處于肝管匯合處，又稱肝門部膽管癌（HCC），有報(bào)道稱膽管細(xì)胞癌約占消化道腫瘤的3%，為臨床上引起肝門部惡性梗阻的主要病因。HCC診斷困難，明確診斷時(shí)多已處于晚期，所以手術(shù)切除率低，5年生存率不足30%［1］，故大部分患者多采用姑息治療。隨著近些年內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展，內(nèi)鏡在HCC的診治中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。

1 HCC的內(nèi)鏡診斷

1.1 經(jīng)內(nèi)鏡逆行性胰膽管造影術(shù)（ERCP）診斷隨著近些年影像學(xué)無(wú)創(chuàng)性檢查手段的進(jìn)展，ERCP作為侵入性檢查，有誘發(fā)急性膽管炎、胰腺炎、出血、消化道穿孔等風(fēng)險(xiǎn)，診斷性ERCP在臨床上逐漸被磁共振胰膽管成像（MRCP）取代［2］，但 ERCP在診斷的同時(shí)還可行膽管細(xì)胞刷檢，并可行活檢鉗乳頭及膽管腔內(nèi)活檢，獲取膽汁及組織學(xué)標(biāo)本檢驗(yàn)分析，這是MRCP無(wú)法比擬的，但是行內(nèi)鏡下逆行膽管造影（ERC）＋膽道活檢或刷檢，其診斷的陽(yáng)性率較低，即使結(jié)合了熒光原位雜交（FISH）等技術(shù)，其診斷肝門部占位性質(zhì)的靈敏度仍不令人滿意［3］。

1.2 超聲內(nèi)鏡診斷

1.2.1 膽管腔內(nèi)超聲（IDUS）檢查 IDUS技術(shù)可借助ERCP途徑，插入微型超聲探頭進(jìn)入膽管，了解膽管壁的微觀結(jié)構(gòu)情況，并可指導(dǎo)對(duì)膽管病變的活檢，還可有效探查膽管癌是否侵犯鄰近的肝動(dòng)脈等血管結(jié)構(gòu)。IDUS引導(dǎo)下的膽道活檢在診斷膽道惡性腫瘤的準(zhǔn)確率、靈敏度及特異度方面均可達(dá)到90%左右，顯著高于ERC引導(dǎo)下的膽道活檢［4］。一項(xiàng)對(duì)193例不明原因膽管狹窄患者的回顧性研究中，IDUS診斷惡性膽道狹窄的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為96.9%、79.2%、88.1%，顯示出其良好臨床應(yīng)用價(jià)值［5］。

1.2.2 超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢術(shù)（EUSFNA）診斷 EUS-FNA是在縱軸超聲的引導(dǎo)下行穿刺活檢，較現(xiàn)有的方式（如MRCP，ERCP）準(zhǔn)確性更高，有研究表明［6］，對(duì)于擬行手術(shù)治療的患者，術(shù)前EUS-FNA檢查對(duì)患者生存期無(wú)影響，且可以更好的了解腫瘤與周圍血管及臟器的關(guān)系，更好的評(píng)估手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，但因其為侵襲性檢查，有增加內(nèi)鏡并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)肝外膽管癌行EUS-FNA理論上存在腫瘤發(fā)生針道轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，目前仍不傾向于有機(jī)會(huì)行根治手術(shù)的患者行EUS-FNA。一項(xiàng)薈萃分析顯示［7］，EUS-FNA診斷膽管癌的總靈敏度為66%；若先予患者行EUS探查，發(fā)現(xiàn)膽管狹窄的實(shí)質(zhì)性占位后，再行EUS-FNA診斷膽管癌的總靈敏度則可達(dá)到80%；在已行ERC＋膽道細(xì)胞刷檢，且結(jié)果為陰性的患者中，EUS-FNA診斷的總靈敏度為59%。有研究表明［8］，對(duì)于IDUS引導(dǎo)下刷檢和活檢陰性的病例，行EUS-FNA能獲得更高的敏感性和安全性，說(shuō)明EUS-FNA較IDUS引導(dǎo)下活檢更有優(yōu)勢(shì)，值得臨床推廣。

1.2.3 經(jīng)口膽管鏡檢查術(shù)（POCS）聯(lián)合膽道內(nèi)內(nèi)鏡窄帶成像術(shù)（NBI）檢查 近期，有多個(gè)研究中心報(bào)道將NBI檢查與POCS聯(lián)合應(yīng)用，以提高診斷的準(zhǔn)確率，利用NBI顯像，可以更清楚的觀察膽管內(nèi)微血管形態(tài)。有研究者［9］在2008—2010年間對(duì)患有原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）的30例患者進(jìn)行了中位隨訪期約319.5 d的隨訪，他們采用 NBIPOCS，在隨訪間期內(nèi)，共有4例患者最終診斷了膽管癌（2例肝內(nèi)，2例肝外），NBI顯像識(shí)別出了其中2例HCC，并進(jìn)行了活檢，與白光顯像相比，NBI發(fā)現(xiàn)可疑病變的概率提高了48%，但是NBI靶向活檢的陽(yáng)性率較之白光活檢并沒有明顯差異，故他們認(rèn)為，NBI可以更好的識(shí)別出病灶的邊界。在一項(xiàng)前瞻性研究中［10］，報(bào)道了對(duì)38例患者進(jìn)行了 NBIPOCS檢查，結(jié)果表明其診斷膽管癌的敏感性為96%，特異性為80%，準(zhǔn)確性為92%，同時(shí)該研究也指出，NBI的局限性在于膽汁及血液在膽管內(nèi)NBI顯像為黑色或黑紅色，所以要做到良好的區(qū)分及留取高品質(zhì)圖片較為困難，而且操作比較費(fèi)時(shí)費(fèi)力。

2 HCC的內(nèi)鏡治療

2.1 姑息引流，解除梗阻，緩解黃疸

2.1.1 單側(cè)引流或雙側(cè)引流 Bismuth-Corlette在1975年根據(jù)腫瘤侵犯膽管分叉范圍將HCC分為四型，對(duì)于Bismuth I型患者直接置入單根支架越過狹窄段引流，療效確切，操作簡(jiǎn)單，并發(fā)癥少，漸成共識(shí)。但是對(duì)于BismuthⅡ型以上，特別是Ⅳ型肝門膽管癌患者，由于腫瘤位置高，ERCP下放置膽道支架往往不易成功，即使成功也因左右肝管被腫瘤分隔難以有效引流多支膽管，常易引起難治性膽管炎，故目前多個(gè)研究機(jī)構(gòu)認(rèn)為對(duì)于BismuthⅢ、Ⅳ型者，經(jīng)皮肝穿刺膽道引流（PTCD）的引流效果好于內(nèi)鏡引流，但是對(duì)于可行內(nèi)鏡下引流的患者，內(nèi)鏡引流更符合生理解剖，患者會(huì)擁有更好的生活質(zhì)量［11］。Bulajic等［12］將39例 BismuthⅡ型患者分為兩組，A組21例（54%），分別行單側(cè)塑料支架植入，B組18例（46%）行雙側(cè)塑料支架植入，對(duì)比兩組患者術(shù)后1周膽紅素水平，B組的下降幅度顯著高于A組（P＝0.008），近期并發(fā)癥（膽管炎、胰腺炎）并無(wú)明顯差異，遠(yuǎn)期并發(fā)癥如支架移位（A組1例，B組4例），支架阻塞（A組2例，B組4例），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p＜0.01）。Liberato等［13］對(duì) BismuthⅡ型的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分別行單側(cè)或雙側(cè)引流，行塑料支架雙側(cè)引流的中位通暢期為18周，單側(cè)為17周，而行金屬支架雙側(cè)引流的中位通暢期為29周，單側(cè)為24周，故認(rèn)為無(wú)論為金屬或是塑料支架，行雙側(cè)引流的患者收益均高于單側(cè)。與此同時(shí)，Iwano等［14］的研究表明雙側(cè)引流組肝膿腫的發(fā)生率顯著高于單側(cè)組，兩組的中位生存期及支架通暢時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；肝內(nèi)感染認(rèn)為與術(shù)中多次、長(zhǎng)時(shí)造影劑注射有明顯關(guān)系，故術(shù)前應(yīng)根據(jù)MRCP及CT影像，確定擬選擇性引流的膽道，制定合理的手術(shù)方案，避免不必要的膽道造影。最近，針對(duì)臨床上“雙側(cè)還是單側(cè)”這一問題，有學(xué)者采用了一種新型的“Y”形支架，Mitri等［15］對(duì) 20例 HCC的患者實(shí)施了Y形支架植入，其中5例為BismuthⅡ型，1例Ⅲa型，14例Ⅳ型，所有患者均成功實(shí)施手術(shù)，1例患者術(shù)后次日出現(xiàn)膽管炎，2例患者出現(xiàn)支架阻塞，術(shù)后隨訪期中，所有患者均未出現(xiàn)有支架移位，未有操作相關(guān)死亡，故其認(rèn)為這種金屬Y形支架是方便、安全、有效的。

2.1.2 金屬支架或塑料支架 支架的選擇通常遵循支架再堵塞／通暢時(shí)間、費(fèi)用／效益比、近期／遠(yuǎn)期并發(fā)癥等。Liberato等［13］研究了1995—2010年間共計(jì)450例膽管癌患者的資料，其支架植入的總成功率為93.8%，塑料支架與金屬支架的平均通暢期分別為20周和27周，同時(shí)意向治療分析得出，行金屬支架植入的患者達(dá)到功能緩解要明顯高于塑料支架植入患者（97.9%vs84.8%，p＜0.01），有115例（56.4%）塑料支架植入患者出現(xiàn)了遠(yuǎn)期并發(fā)癥，而只有60例（24.4%）金屬支架植入患者出現(xiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，故認(rèn)為金屬支架的性價(jià)比要明顯高于塑料支架。冀明等［16］報(bào)道換用覆膜膽管金屬支架，以期減少了腫瘤經(jīng)網(wǎng)眼長(zhǎng)入，覆膜支架開放中位時(shí)間182.5 d，非覆膜支架開放中位時(shí)間195.0 d（P＝0.616），兩種支架中位通暢時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，從而提示腫瘤長(zhǎng)入可能并非支架堵塞主導(dǎo)因素，相反膽泥淤積、菌落附著可能是堵塞主要原因所在。Sakai等［17］近期對(duì)11例HCC的患者使用了一種新型的錐形金屬支架，其擁有更好的柔韌度和較低的軸向力，研究結(jié)果表明支架植入成功率為100%，平均通暢時(shí)間為208.401 d，支架阻塞率為36.4%（4／11），阻塞原因均為腫瘤組織長(zhǎng)入并阻塞管腔，但是所有阻塞患者均可再次行內(nèi)鏡下治療，有廣闊的應(yīng)用前景，但仍待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

2.1.3 EUS引導(dǎo)下膽管內(nèi)引流（EUS-BD） 對(duì)于一些腫瘤累及范圍較大的病例，或是胃腸道曾行改道手術(shù)的患者，無(wú)法行傳統(tǒng)ERCP治療，在以往，一旦ERCP不能實(shí)施，患者即會(huì)選擇外科消化道短路手術(shù)，或是PTCD，兩種方式一直爭(zhēng)議較大，外科手術(shù)只適用于小部分能夠耐受的患者，PTCD降低了患者的生活質(zhì)量，其遠(yuǎn)期效果也不佳，而且，兩種治療方式均無(wú)法實(shí)現(xiàn)其治療的連續(xù)性［18］，該技術(shù)在胃行左肝管穿刺，置入導(dǎo)絲后支架的放置可采用三種方式：（1）導(dǎo)絲通過肝門部狹窄進(jìn)入十二指腸，通過對(duì)接技術(shù)完成乳頭插管，經(jīng)ERCP操作放置支架，即“會(huì)師”技術(shù)；（2）導(dǎo)絲通過肝門部狹窄后直接于狹窄段放置支架；（3）將支架放于左肝管與胃之間，完成左肝管胃架橋式吻合。有報(bào)道稱［19］，“會(huì)師”技術(shù)可以達(dá)到70%～100%的成功率，在一項(xiàng)對(duì)58例患者行“會(huì)師”術(shù)的研究中，總體的成功率高于98%，并發(fā)癥發(fā)生率為6.9%，在最近的一項(xiàng)Meta分析中［20］，研究者得出 EUS-BD的總體成功率為95%，相關(guān)并發(fā)癥為出血（4.03%）、膽漏（4.03%）、氣腹癥（3.02%）、支架移位（2.68%）、膽管炎（2.43%）、腹痛（1.51%）、腹膜炎（1.26%），同時(shí)也得出，經(jīng)胃穿刺與經(jīng)十二指腸穿刺相比，成功率及并發(fā)癥并無(wú)明顯差異。與此同時(shí)，有研究認(rèn)為［21］，EUS-BD的高致死率降低了該技術(shù)的學(xué)習(xí)曲線，推薦其可為特定患者的二線治療方案。

2.2 膽管腫瘤局部治療

2.2.1 光動(dòng)力治療（PDT） PDT通過注射具有親腫瘤細(xì)胞性的光敏劑，然后通過ERCP方式插入可激發(fā)特定波長(zhǎng)的探頭，光敏劑被激活后可對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生殺傷作用。Cheon等［22］將已無(wú)手術(shù)治療機(jī)會(huì)的HCC患者分為兩組，其中72例接受了PDT聯(lián)合支架治療（A組），71例僅行金屬支架植入（B組），結(jié)果表明，A組生存期較之B組顯著延長(zhǎng)（9.8月 vs7.3月，P＝0.029），支架中位暢通時(shí)間分別為215、181 d（P＝0.018），同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前低膽紅素水平、接受多次PDT及診斷HCC后短時(shí)間內(nèi)接受治療是改善生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，并認(rèn)為早期、多次行PDT治療，有益于延長(zhǎng)患者生存期。

2.2.2 管腔內(nèi)射頻消融（RFA）治療 經(jīng)ERCP途徑插入專用射頻探頭在膽管腫瘤局部照射，對(duì)管壁內(nèi)的腫瘤進(jìn)行損毀破壞，可有效延長(zhǎng)支架通暢期及延緩腫瘤進(jìn)展，國(guó)內(nèi)胡冰等［23］報(bào)道了利用射頻消融技術(shù)治療12例膽管惡性梗阻，其中HCC 8例，12例消融治療全部成功（成功率100%），黃疸緩解率58.3%，1個(gè)月支架通暢期100%，3個(gè)月支架通暢期80%，并發(fā)癥發(fā)生率為17%，2例并發(fā)膽管炎、輕型胰腺炎，提示該項(xiàng)治療是安全有效的，近期療效確切。Barojas等［24］在2010—2012年間對(duì)20例已失去手術(shù)機(jī)會(huì)的HCC患者實(shí)施了RFA＋支架置入，狹窄的平均長(zhǎng)度為15.2 mm（3.5～33 mm，SD＝8.7 mm，）在實(shí)施RFA之前膽管直徑平均為1.7 mm（0.5～3.4 mm，SD＝0.9 mm），RFA之后膽管直徑為5.2 mm（2.6～9.0 mm，SD＝2.0 mm），并認(rèn)為RFA后，狹窄段內(nèi)徑增長(zhǎng)了3.5 mm（p＜0.01），術(shù)后有5例患者出現(xiàn)了腹痛，只有1例患者出現(xiàn)了輕微的術(shù)后胰腺炎，故認(rèn)為RFA對(duì)于晚期已喪失手術(shù)治療機(jī)會(huì)的HCC患者是安全有效的。與此同時(shí)，近期有研究對(duì)比了在晚期HCC患者中行RFA和PDT治療后的短期獲益情況［25］，研究中對(duì)14例患者進(jìn)行了共計(jì)31次RFA治療，對(duì)20例患者實(shí)施了共計(jì)36次PDT治療，結(jié)果表明，在首次行RFA治療后，14 d內(nèi)膽紅素會(huì)有明顯的下降（P＝0.046），而PDT組并未有明顯下降（P＝0.67），而且 PDT組較之RFA組在術(shù)后3個(gè)月內(nèi)有著更高的支架移位率（65%vs29%），且介入治療術(shù)后不良事件的發(fā)生率，PDT組亦顯著高于RFA組（40%vs21%），故該研究小組認(rèn)為，就患者的近期獲益而言，RFA相比PDT治療，有著更易操作性，更低的不良事件發(fā)生率，推薦其作為PDT治療的替代方案。

3 結(jié)語(yǔ)

總之，內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展為HCC提供了更加豐富和準(zhǔn)確的診斷手段，同時(shí)隨著PDT、RFA等療法出現(xiàn)，使得內(nèi)鏡在HCC的治療中發(fā)揮愈發(fā)重要的作用，為HCC綜合診治提供了更多選擇。

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