達(dá)比加群酯膠囊和華法林鈉片對(duì)老年持續(xù)性房顫患者血清I型膠原代謝標(biāo)志物的影響比較

周芃，陳豐毅，孫運(yùn)

（鄭州市心血管病醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000）

心房顫動(dòng)（房顫）是心律失常中最常見的一種癥狀，可發(fā)生于任何年齡，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率不斷上升，75歲以上人群發(fā)病率高達(dá)10%[1]。房顫時(shí)心跳頻率快（100～160次/min）且不規(guī)律，心房激動(dòng)頻率可高達(dá)300～600次/min，嚴(yán)重?fù)p傷心房收縮功能。房顫發(fā)病情況在發(fā)達(dá)國(guó)家主要以冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┖托募〖膊橹?，發(fā)展中國(guó)家則以風(fēng)濕性心臟瓣膜病為主，合理用藥顯得尤為重要[2]。房顫患者由于其血流動(dòng)力學(xué)紊亂，易形成血栓，隨著年齡增長(zhǎng)患者發(fā)生栓塞事件的概率不斷上升。在臨床上房顫抗凝治療主要是華法林，但在2010 年10月達(dá)比加群酯被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)可應(yīng)用于房顫[3]。有研究表明老年持續(xù)性房顫可能還與心房纖維化有關(guān)，心房纖維化結(jié)構(gòu)是房顫發(fā)生的基礎(chǔ)，可通過檢測(cè)血清I型膠原代謝標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)[4]。本文研究的是鄭州市心血管病醫(yī)院患有持續(xù)性房顫老年患者146例，其中73例患者使用華法林鈉片，73 例患者使用達(dá)比加群酯膠囊，比較其藥效對(duì)于血清I型膠原代謝標(biāo)志物影響及在治療中的臨床表現(xiàn)和不良反應(yīng)情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月‐2018年2月鄭州市心血管病醫(yī)院有持續(xù)性房顫老年患者146例，隨機(jī)分為達(dá)比加群組和華法林組，每組73例；達(dá)比加群組患者男47例，女26例；年齡55～75歲，平均（63.5±5.7）歲，房顫病史1～5年，平均（3.5±1.2） 年；華法林組患者男44例，女29例；年齡53～75歲，平均（64.5±5.2）歲，房顫病史1～5年，平均（3.7±1.8）年，兩組患者治療前一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及家屬均自愿參與此次研究；②經(jīng)24 h內(nèi)動(dòng)態(tài)心電圖或心電圖確診為房顫患者；③常規(guī)抗凝血治療無效或不耐受；④ 患者意識(shí)清楚；⑤經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)該項(xiàng)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近3個(gè)月內(nèi)有外科手術(shù)、心肌梗死病史及刺穿史患者；②近1年有消化性潰瘍并出血患者；③嚴(yán)重肝腎功能不全患者（丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶＞3倍值，內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance, CrCl）＜15 ml/ min或進(jìn)行透析）；④達(dá)比加群酯或華法林過敏患者。

1.3 治療方法

達(dá)比加群組：CrCl＞30 ml/min患者口服達(dá)比加群酯膠囊（德國(guó)上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130064；規(guī)格：110 mg×10粒）110 mg（年齡≥70歲）或150 mg（年齡＜70歲），每日2次；CrCl為15～30 ml/min患者口服達(dá)比加群酯膠囊75 mg，每日2次，空腹或進(jìn)食服用均可，若漏服1次，應(yīng)在當(dāng)天補(bǔ)服。華法林組：口服華法林鈉片（Orion Corporation芬蘭，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊(cè)證號(hào)H20171095，規(guī)格：3 mg×100片）初始劑量2.5 mg，3 d后參考凝血時(shí)間調(diào)整劑量使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio, INR）達(dá)2.0～3.0，服藥每天參考INR給予相應(yīng)劑量（INR值穩(wěn)定在1.5～3.0）。兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)月。所有患者均取入院參與研究第1周清晨空腹靜脈血3 ml，離心5 min（3 000 r/min），分離血清（-20℃凍存），和治療3個(gè)月后抽取的同批血清溶液一起測(cè)定血清I型前膠原羧基末端前肽（carboxyterminal propeptide of type I procollagen,PICP）濃度、I型膠原羧基端交聯(lián)肽（cross-linked C-telopeptide of type I collagen, CTXI）濃度[5]。

1.4 觀察指標(biāo)

ELISA檢測(cè)兩組患者治療前后血清中I型前膠原羧基末端前肽（PICP）、I型膠原羧基端交聯(lián)肽（CTXI）水平；治療后臨床事件（腦栓塞、其他部位栓塞、腦出血、致命性出血及死亡）和不良反應(yīng)（貧血、鼻出血、皮下出血及消化道反應(yīng)）發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)量資料兩組間比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清I型膠原代謝標(biāo)志物比較

治療前，兩組血清PICP、血清CTXI水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后，達(dá)比加群組與華法林組血清PICP、血清CTXI水平均下降，但達(dá)比加群組下降更明顯，兩組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 治療前后兩組血清I型膠原代謝標(biāo)志物比較 （±s, μg/ml）

表1 治療前后兩組血清I型膠原代謝標(biāo)志物比較 （±s, μg/ml）

注：?與達(dá)比加群組比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 血清PICP 血清CTXI治療前 治療后 治療前 治療后達(dá)比加群組 73 170.51±8.11 140.29±10.97 3.91±0.54 3.65±0.51華法林組 73 171.37±7.96 147.37±15.01? 3.98±0.58 3.87±0.55?

2.2 兩組臨床事件比較

達(dá)比加群組腦栓塞、其他部位栓塞均低于華法林組，兩組均無致命性出血，華法林組有1例死亡病例，達(dá)比加群組臨床事件總發(fā)生率低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療后兩組臨床事件發(fā)生率比較 例（%）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

比較治療后不良反應(yīng)發(fā)生率，達(dá)比加群組不良反應(yīng)總發(fā)生率為5.48%，華法林組不良反應(yīng)總發(fā)生率為8.22%，達(dá)比加群組低于華法林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例（%）

3 討論

老年持續(xù)性房顫發(fā)生多是以心房纖維化為核心的心房重構(gòu)，因心房肌細(xì)胞間質(zhì)出現(xiàn)異常膠原沉積及排泄紊亂，導(dǎo)致心房傳電不穩(wěn)定，誘發(fā)心房顫動(dòng)（房顫）。膠原是心肌細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，I型膠原占85%，故可以直接標(biāo)記血清中I型膠原標(biāo)志物進(jìn)行檢測(cè)，PICP、CTXI標(biāo)記均為I型膠原代謝標(biāo)準(zhǔn)物[6]。

抗凝治療是房顫的治療原則之一，口服抗凝藥有華法林和達(dá)比加群酯，根據(jù)孫飛龍等[7]研究表明：華法林對(duì)房顫抗凝有較好治療效果，但臨床見效不明顯，易受藥物、食物等影響，治療期間還需實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者凝血指標(biāo)；達(dá)比加群酯是新型抗凝血酶制劑，與其他藥物相互作用小，且無需監(jiān)測(cè)患者INR值，達(dá)比加群酯不同劑量用藥和華法林效果類似，低劑量時(shí)達(dá)比加群酯更安全，高劑量?jī)烧咝Ч嘟?。本文在此基礎(chǔ)上繼續(xù)比較研究達(dá)比加群酯和華法林改善患者血清PICP、CTXI水平，使用達(dá)比加群酯治療后臨床事件發(fā)生率和不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于使用華法林患者，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯效果優(yōu)于華法林，這與陳月等[8]研究結(jié)果基本一致。

本研究I型膠原代謝標(biāo)準(zhǔn)物比較華法林和達(dá)比加群酯對(duì)老年持續(xù)性房顫的影響，發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯改善患者血清PICP、CTXI水平比華法林更好，且降低臨床事件和不良反應(yīng)發(fā)生率，達(dá)比加群酯對(duì)房顫的效果優(yōu)于華法林，安全性較好值得臨床推廣應(yīng)用。