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    藥品領(lǐng)域?qū)@绾翁峁?shù)據(jù)的探討

    2018-12-27 10:03:06林琳
    法制與社會 2018年29期
    關(guān)鍵詞:提供數(shù)據(jù)專利藥品

    摘 要 本文對當前藥品領(lǐng)域?qū)@谔峁?shù)據(jù)方面存在的問題進行探討,旨在對撰寫醫(yī)藥專利以及答復醫(yī)藥專利審查意見時如何提供數(shù)據(jù)方面給出建議,希望起到拋磚引玉的作用,激起業(yè)界同仁的廣泛思考。

    關(guān)鍵詞 藥品 專利 提供數(shù)據(jù)

    作者簡介:林琳,華東政法大學。

    中圖分類號:D923.4 文獻標識碼:A DOI:10.19387/j.cnki.1009-0592.2018.10.225

    一、 藥品領(lǐng)域?qū)@奶攸c

    相比其他技術(shù)領(lǐng)域,藥品領(lǐng)域的專利特點突出:

    第一,保護力度大:與機械等技術(shù)領(lǐng)域的產(chǎn)品專利池中幾百上千篇專利不同,寥寥幾篇藥品專利(包括化合物、衍生物、鹽基、晶型、適應(yīng)癥及制劑專利)就可將一個醫(yī)藥產(chǎn)品完整的保護起來,從而保證該產(chǎn)品背后商業(yè)利益的實現(xiàn)。

    第二,藥品研發(fā)依賴程度高:在醫(yī)藥企業(yè)工作過、特別是從事過新藥研發(fā)的科研人員必將對此深有感悟。對藥品研發(fā)來講,一個有藥理活性的化合物、一個解決臨床難題的制劑、甚至對藥品生產(chǎn)改良起到重要作用的晶型產(chǎn)品的切實保護,專利這種途徑首當其沖。

    第三,投資巨大、難度高、周期長:據(jù)日媒AnswersNews 按2017年度藥品研發(fā)投入對跨國制藥企業(yè)進行的統(tǒng)計排名統(tǒng)計,作為頭名羅氏的研發(fā)投入比上升至24.9%;國內(nèi)創(chuàng)新性制藥公司對研發(fā)的投入比也越來越大,根據(jù)“2018年中國醫(yī)藥研發(fā)產(chǎn)品線最佳工業(yè)企業(yè)榜單”,作為國內(nèi)研發(fā)一哥的江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司也已達到17.5億元,占公司總營收的12.7%。此外,新藥研發(fā)的技術(shù)難度也非常高,很多歐美公司的對一種新藥的研發(fā)周期至少是十年以上。因此,每個新藥的問世,其背后代表的利益何其巨大。

    二、 藥品專利撰寫存在的問題

    然而這種代表巨大商業(yè)價值的藥品專利,卻往往由于專利撰寫問題,使得藥品產(chǎn)品得不到切實有效的保護。通常來講,藥品專利在專利審查過程中,往往會被質(zhì)疑新穎性、創(chuàng)造性、說明書公開不充分以及權(quán)利要求得不到說明書支持等問題,而在藥品領(lǐng)域?qū)@_權(quán)以及專利無效程序過程中,說明書公開不充分和創(chuàng)造性問題占比最重。對于這兩類問題或質(zhì)疑的共性,其背后根本原因是,專利申請沒有提供有效的數(shù)據(jù)支持。而由于化學領(lǐng)域特別是藥品領(lǐng)域的可預見性極低,理論基礎(chǔ)上沒有其他技術(shù)領(lǐng)域深厚,則專利的撰寫中實驗數(shù)據(jù)便成了專利的技術(shù)內(nèi)容可專利性的重要支撐。一旦前期的專利申請文件中未將有效數(shù)據(jù)納入其中或者根本沒有數(shù)據(jù)支持,其確權(quán)的過程恐怕前景極其渺茫。于2018年初被宣告專利無效的重磅化合物替格瑞洛專利(專利號:99815 926.3)的無效理由即是基于此,專利復審委在第4W105771無效宣告決定中認為,由于專利權(quán)人所提供的數(shù)據(jù)是申請日后完成的,不能用于證明該發(fā)明的創(chuàng)造性。

    事實上,根據(jù)2010年版的《專利審查指南》在第二部分第十章第3.4節(jié)第2項規(guī)定,即專利審查中對于說明書公開不充分提供的數(shù)據(jù)的尺度異常嚴格。雖然2017年審查指南修改了對于數(shù)據(jù)提供審查標準的措辭,但依舊是需要根據(jù)說明書所提及的效果來做判斷,可以說審查尺度并未實質(zhì)性放寬。對于克服創(chuàng)造性所提供補充數(shù)據(jù),雖然2010年審查指南并未明確拒絕,但在具體專利實務(wù)中,依然保持較高的接受門檻,難度仍然很高。

    基于以上評述,專利申請文件中以及專利審查過程中,如何提供數(shù)據(jù)對于醫(yī)藥專利是至關(guān)重要的。下面筆者就基于數(shù)個藥品專利的申請以及審查過程中的案例進行分析評述,以期為藥品專利工作者在撰寫以及答復審查意見過程中對于如何提供有效數(shù)據(jù)給予若干建議。

    三、案例分析

    (一)替格瑞洛專利無效案

    替格瑞洛化合物專利(99815926.3)的授權(quán)文本中提到“本發(fā)明化合物的pIC50值均大于5.0”,卻并沒有對每個特定化合物的具體pIC50值給出數(shù)據(jù);而無效宣告申請人所提供的證據(jù)1中明確公開了與該發(fā)明權(quán)利要求1中的化合物結(jié)構(gòu)很接近的若干化合物,并且這些化合物的pIC50值也大于5.0。因此,該化合物專利的無效決定書中指出,由于權(quán)利要求1與證據(jù)1中的化合物的結(jié)構(gòu)相似,區(qū)別特征僅僅是一些取代基的常規(guī)替換,而且所取得的技術(shù)效果并非預料不到,因此,其不具備專利法所述的創(chuàng)造性。而在無效程序中,專利權(quán)人當然也提供了若干反證,其中反證5披露了該專利化合物與結(jié)構(gòu)類似化合物(比證據(jù)1更類似)的代謝穩(wěn)定性數(shù)據(jù),結(jié)果證明其非常優(yōu)異,以說明其創(chuàng)造性;但專利復審委在第4W105771無效宣告決定中寫道,專利權(quán)人不能通過后補實驗數(shù)據(jù)的方式來證明原專利申請文件中未得到確認的技術(shù)效果;由于專利權(quán)人在專利無效階段,僅能提供申請日完成的實驗數(shù)據(jù)佐證發(fā)明的技術(shù)效果來證明其創(chuàng)造性,最終復審委沒有接受該數(shù)據(jù)證據(jù)。

    筆者認為,這篇專利撰寫的最大失誤,即未披露該專利中所涉及的具體化合物的效果數(shù)據(jù),僅泛泛提到這類化合物的效果數(shù)據(jù)值在何值之上。而這樣撰寫,看似可以滿足對說明書公開充分的要求,但卻很難以滿足專利創(chuàng)造性的要求。關(guān)于創(chuàng)造性,個人認為,只要找到一個現(xiàn)有技術(shù)結(jié)構(gòu)類似化合物的pIC50值大于5.0,即使是5.1,即可質(zhì)疑其創(chuàng)造性。當然,大家都能理解,數(shù)值5.1很可能只是權(quán)利要求化合物中的最低值,但也有可能這些化合物效果數(shù)據(jù)均是5.1,即與現(xiàn)有技術(shù)類似化合物的效果持平。而這種如此接近的效果數(shù)據(jù)只能推測其并無預料不到的技術(shù)效果,也就達不到創(chuàng)造性的要求。雖然,其所包含的核心化合物替格瑞洛在代謝穩(wěn)定性在反證5中體現(xiàn)的尤為優(yōu)異,但由于反證的時間在申請日之后,基于專利的先申請原則,申請日后形成的證據(jù)根本不能證明申請日之前已經(jīng)得到該效果數(shù)據(jù),最多只能得到權(quán)利要求化合物效果最差值,一旦最差值被其他類似現(xiàn)有技術(shù)化合物比平或超越,其根本沒創(chuàng)造性可言,如此,其最優(yōu)化合物也被這種泛泛而談的數(shù)據(jù)所掩蓋,變得無法預見。

    (二)普拉格雷鹽無效案

    這個無效案即是普拉格雷的核心專利“氫化吡啶衍生物酸加成鹽”無效案,該專利的權(quán)利要求1和2分別保護了普拉格雷的鹽酸鹽和馬來酸鹽,同時該專利說明書中提供了普拉格雷游離堿與其這兩種鹽的對比實驗,證明普拉格雷這兩種鹽的水溶性提高、生物利用度提高及抗血栓藥理活性效果提高。專利復審委則認為,雖然最接近現(xiàn)有技術(shù)中沒有普拉格雷鹽類的生物利用度及藥效數(shù)據(jù),無法將已知鹽類與涉案鹽類進行比對,但是,本領(lǐng)域技術(shù)人員公知游離堿成鹽后水溶性等性質(zhì)會顯著提高,而水溶性提高會使其鹽類的生物利用度及藥效提高,因此,宣告專利無效。藥品專利專家周和平教授針對此案曾在其所發(fā)表文章中表示,“如果有證據(jù)證明,化合物的溶解度、生物利用度(BA)及藥效這三者之間,或者,所涉化合物特定結(jié)構(gòu)類型的這三者之間,或者,所涉特定化合物鹽類的這三者之間,不存在正比關(guān)系,而發(fā)明人通過制成特定鹽類,在提高溶解度的同時,提高了其生物利用度及藥效,這些相關(guān)證據(jù)應(yīng)該支持對涉案化合物特定鹽類創(chuàng)造性的認定”,即,需要實驗數(shù)據(jù)驗證此化合物的溶解度、BA以及藥效之間并非存在本領(lǐng)域技術(shù)人員認為的那種正比關(guān)系。

    除此種角度之外,筆者此處所提供的思路是更換對比對象。如果通過數(shù)據(jù)證明普拉格雷兩種鹽的創(chuàng)造性,以游離堿作為比較對象,會使得專利局審查人員很容易質(zhì)疑該鹽的創(chuàng)造性,畢竟鹽比游離堿的溶解度好、BA和藥效之間大多數(shù)情況下是有較強的關(guān)聯(lián)性的。

    (三)鹽酸美金剛緩釋藥丸及其制備方法復審案

    這是筆者經(jīng)手的一個藥品制劑的專利復審案,在筆者處理鹽酸美金剛緩釋藥丸專利申請案(專利號ZL201410254808.2)之前,其已經(jīng)歷過兩次審查意見、一次駁回申請決定以及一次復審通知書,可謂“命運多舛”,之前的審查意見處理思路把重點放在了“口述”本發(fā)明的技術(shù)方案和對比文件的技術(shù)特征有著怎樣的不同,如具體成分,具體成分的含量,又或者對比文件提供了怎樣的反向教導以至本領(lǐng)域技術(shù)人員沒有動機修改現(xiàn)有技術(shù)而得到本發(fā)明的技術(shù)方案。然而,考慮到醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)@奶厥庑?,以及該藥丸所使用的成分以及含量的“常?guī)性”,專利復審委一直沒有同意申請人的爭辯,究其主要原因,還是因為這樣的創(chuàng)造性高度缺乏數(shù)據(jù)的支持。該發(fā)明的復審通知書中認為,所引用的對比文件中的實施例的確表面上看上去有著和本發(fā)明微丸B幾乎相近的效果數(shù)據(jù),而且其成分以及含量的不同也在本領(lǐng)域技術(shù)人員的認知范圍內(nèi),所以本發(fā)明未產(chǎn)生預料不到的技術(shù)效果。雖然復審通知書給出的意見極其不樂觀,再者由于到了復審階段,程序上實質(zhì)已是最后一次答復機會,但當筆者拿到此案卷后,發(fā)現(xiàn)雖然專利申請文件的撰寫的確有著種種缺陷,但還是有一組數(shù)據(jù)具有為創(chuàng)造性提供支持的可能性,即,實施例中給出了緩釋微丸B(本發(fā)明的核心技術(shù)方案)的累積釋放量數(shù)據(jù)。經(jīng)仔細研究,筆者發(fā)現(xiàn),雖然與對比文件相比,其效果數(shù)據(jù)接近,但其采用的實驗條件卻存在顯著不同,本發(fā)明的實驗條件是92.5%的高濕條件,而對比文件是75%,即完全有可能在本發(fā)明更為苛刻的高濕條件下,對比文件實施例根本達不到和本發(fā)明類似的效果,想到這里,筆者即刻組織相關(guān)實驗人員進行平行對比試驗,而試驗對象即本發(fā)明的緩釋微丸B以及所引用對比文件的實施例,試驗條件采用與本發(fā)明的緩釋微丸B測定高濕數(shù)據(jù)一模一樣的條件,結(jié)果發(fā)現(xiàn),本發(fā)明的緩釋微丸B比對比文件的實施例相比有著明顯優(yōu)異的釋放效果數(shù)據(jù)。當這份試驗數(shù)據(jù)作為最后一次答復意見交給復審委后,最終復審委發(fā)出的復審決定中撤回了對該發(fā)明的駁回決定,而本發(fā)明也很快獲得了授權(quán)。

    基于此案例,筆者給出的建議是,即便原申請文件由于各種原因,提供的數(shù)據(jù)不夠理想,也不要漏掉任何可能用來進行創(chuàng)造性爭辯的效果數(shù)據(jù),因為這些數(shù)據(jù)可能用于專利答復程序以及無效程序中用來與對比文件進行對比的基礎(chǔ);此外,一旦進行對比,盡量做到所采用的試驗為平行實驗,即實驗條件實質(zhì)相同,這樣才有比較學上的意義;盡量采用原申請文件公開的試驗條件,如果實踐上不方便,也要盡量采用申請日前已公開的試驗條件,因為如果實驗條件及方法時申請日后才開發(fā)出來的,即這樣得出的效果數(shù)據(jù)根本申請日前無從獲得,也違背了先申請原則以及專利法對數(shù)據(jù)提供要求的根本要求。

    四、總結(jié)

    基于上述案例的分析,如果在專利撰寫階段甚至是專利審查答復階段,能夠結(jié)合技術(shù)方案提供有效的數(shù)據(jù)支撐,從而證明其可專利性,藥品專利的授權(quán)以及專利權(quán)穩(wěn)定可以期待并且有章可循。筆者從上述三個案例分析的不同角度闡述了對如何提供有效數(shù)據(jù)的支持,包括申請階段數(shù)據(jù)的提供、答復審查意見階段的數(shù)據(jù)提供,也從基于化合物專利、鹽基專利以及制劑專利等技術(shù)方案角度的特點做出相應(yīng)分析,希望起到拋磚引玉的作用,引發(fā)業(yè)界同仁的廣泛深入思考。

    參考文獻:

    [1]張清奎.醫(yī)藥專利保護典型案例評析. 北京 知識產(chǎn)權(quán)出版社.2012.

    [2]劉雷.藥品專利保護的特殊性研究.中國政法大學.2008.

    [3]大咪2017年度全球藥企研發(fā)投入10強出爐.公眾號 《醫(yī)藥代表》.2018.05.06.

    [4]全球君.2017年度中國研發(fā)投入100強企業(yè)排行榜.公眾號 《全球企業(yè)動態(tài)》.2017.12.14.

    [5]專利復審委員會.第4W105771號無效決定.2017.10.17.

    [6]專利審查指南.知識產(chǎn)權(quán)出版社.2010.

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