奧沙利鉑與吉西他濱經(jīng)肝動脈化療栓塞對晚期原發(fā)性肝癌患者預(yù)后的影響

經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)是治療錯失手術(shù)良機的中晚期原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的重要手段，其原理是將化療藥物與栓塞劑注入腫瘤的主要供血動脈[1]，填塞腫瘤血管使腫瘤組織缺血、壞死，并且被碘油乳化的化療藥物會緩慢釋放對腫瘤細胞造成殺傷作用，該方法具有創(chuàng)傷小、近期療效好、不良反應(yīng)少等優(yōu)點[2]。臨床上常規(guī)是以阿霉素或氟尿嘧啶及碘化油行TACE，但術(shù)后仍有較多患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。奧沙利鉑為第3 代鉑類藥，近年用于胃癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種惡性腫瘤中獲得較好的療效[3]。吉西他濱是新的抗代謝類核苷類藥，研究發(fā)現(xiàn)其聯(lián)合鉑類藥使用可促進鉑類藥與腫瘤的DNA 結(jié)合，并抑制腫瘤 DNA損傷后修復(fù)，協(xié)同鉑類藥增進療效[4]。但目前尚較少有關(guān)奧沙利鉑與吉西他濱用于TACE治療HCC的研究，本研究通過回顧性分析探討了該方案對HCC患者預(yù)后的影響，報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性分析2012年5月至2015年6月96例晚期HCC患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[5-6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，有影像學(xué)上可測量的腫瘤病灶，經(jīng)穿刺病理學(xué)明確診斷；②TNM分期Ⅲ～Ⅳ期；③Child-Pugh 分級 A ～B級；④精神正常，體能狀況評分(KPS)>60分；⑤預(yù)計生存期>3個月；⑥病歷資料完整，簽署知情同意書。分為對照組45例與研究組51例，對照組男性26例，女性19例，年齡39～68歲，平均年齡(45.47±8.50)歲；研究組男性31例，女性20例，年齡41～67歲，平均年齡(46.05±9.19)歲。兩組性別、年齡等比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

兩組均用 Seldinger 穿刺法行股動脈穿刺插管，導(dǎo)管置于腹腔干、肝固有動脈和(或)腸系膜上動脈造影，明確腫瘤的部位、大小、數(shù)目及供血動脈。對照組用超選擇插管法注入奧沙利鉑(杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20113457)85 mg/m2與40%碘化油5～20 ml的碘化油乳劑行TACE。研究組先緩慢灌注吉西他濱 (江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093698)1 000 mg/m2，再注入奧沙利鉑85 mg/m2與40%碘化油5～20 ml的碘化油乳劑。栓塞后血管造影，必要時注入明膠海綿顆粒栓塞動脈主干及分支。兩組的療程均為6 w。

1.3 療效及安全性評價

臨床療效根據(jù)RECIST 1.1 標(biāo)準(zhǔn)[5]分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。無病進展生存期定義為從開始治療至末次隨訪或出現(xiàn)PD的時間。本次隨訪截至2017年4月，共6例患者失訪，失訪率為 6.25%。藥物安全性評價根據(jù)WHO 抗癌藥物常見不良反應(yīng)評判標(biāo)準(zhǔn)[7-8]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組臨床療效明顯優(yōu)于對照組，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較(例，%)

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

研究組以Ⅲ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ級骨髓抑制反應(yīng)、中性粒細胞減少、血小板減少、急性神經(jīng)毒性反應(yīng)為主，對照組以Ⅲ級胃腸道反應(yīng)、Ⅲ級骨髓抑制反應(yīng)、中性粒細胞減少、過敏反應(yīng)為主，兩組不良反應(yīng)比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較(例，%)

2.3 兩組無病進展生存期比較

研究組無病進展生存期的中位時間為178.4 d(95%CI:101～231 d)，對照組為94.9 d(95%CI:42～114 d)，兩組比較有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.114，P=0.000)。見圖1。

3 討論

TACE是1種姑息性治療手段，可選擇性地誘發(fā)腫瘤缺血壞死而對正常肝臟無明顯影響，但據(jù)報道，單純TACE的腫瘤壞死率較低，僅對一半患者起作用[7]。TACE一方面是通過栓塞腫瘤供血動脈，另一方面是通過化療藥物緩慢持久的殺傷腫瘤細胞來發(fā)揮抗癌效果的，所以其療效一定程度上與化療藥物對腫瘤的敏感性有關(guān)[8-9]。奧沙利鉑是繼順鉑、卡鉑之后的第3代鉑類抗癌藥，于2013年獲CFDA 批準(zhǔn)正式用于不可手術(shù)的晚期HCC的臨床治療，它能通過干擾腫瘤DNA合成復(fù)制而發(fā)揮抗腫瘤作用[10]，并且其抗腫瘤活性不會受到腫瘤細胞DNA 發(fā)生錯配修復(fù)缺陷及強化復(fù)制旁路的影響，同時對人類多種腫瘤細胞株均有抑制作用，且對其它鉑類藥耐藥的腫瘤細胞株不會出現(xiàn)交叉耐藥[11-12]。國內(nèi)1項多中心開放性、Ⅲ期臨床研究表示，以 OXA 為主的FOLFOX方案可將晚期HCC患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率降低38%，死亡率降低20%[13]。

圖1 兩組無病進展生存期比較

吉西他濱為嘧啶類抗代謝藥，能通過抑制核糖核苷酸還原酶及細胞復(fù)制干擾腫瘤細胞DNA的合成修復(fù)[14]。近年研究證實其對多種實體瘤均表現(xiàn)出良好的療效，對HCC的有效率約為20%～25%[15]。體外藥敏實驗表明，其對肝癌細胞的敏感性達到36%左右，高于阿霉素、氟尿嘧啶等傳統(tǒng)TACE 化療藥[9]。吉西他濱對鉑類藥具有疊加及協(xié)同效應(yīng)[16]。陳菊香等[17]研究表示，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑用于全身化療獲得的生存期比吉西他濱單藥治療延長。目前有關(guān)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑行TACE治療HCC的報道尚少。劉學(xué)芬等[18]采用TACE治療中晚期HCC臨床控制率(CR+PR+SD)可達到83.4%，中位生存期為14個月，1年生存率為37%。本結(jié)果顯示，研究組的臨床控制率為72.55%，對照組為53.33%，研究組的無病進展生存期的中位時間為178.4 d，對照組為94.9 d。說明吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案的TACE能增進療效，延長患者的無病進展生存期，改善預(yù)后。

至于兩藥的安全性，有報道稱奧沙利鉑常見神經(jīng)毒性反應(yīng)，其中急性神經(jīng)毒性反應(yīng)的發(fā)生率可達到85%～95%[19]。本研究中神經(jīng)毒性反應(yīng)較少，而胃腸道反應(yīng)較多，但有研究表示，奧沙利鉑的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低。另有研究中也見肝功能損害，照理講二藥均無需經(jīng)肝轉(zhuǎn)化與膽汁排泄，所以一般情況下肝功能不受影響[20]。而吉西他濱可能引起白細胞、血小板減少而致骨髓毒性癥狀。TACE具有不良反應(yīng)少的優(yōu)點，從本研究結(jié)果看，二藥聯(lián)合并未明顯增加不良反應(yīng)。

綜上所述，以奧沙利鉑與吉西他濱行TACE可明顯延長晚期HCC患者的無病進展生存期，療效較好，且不增加不良反應(yīng)，期待大樣本進一步研究。