早期宮頸腺癌雌孕激素受體表達狀態(tài)的研究

宮頸癌是婦科三大惡性腫瘤之一，包括宮頸鱗癌(squamous cell carcinoma of cervix，CC)和宮頸腺癌(cervical adenocarcinoma，AC)，占女性癌癥患者死亡原因的第4位。在世界范圍內(nèi)每年宮頸癌的死亡病例與新增病例約為27.5/50萬[1]。近些年來由于對宮頸癌進行篩查、HPV疫苗的應用，宮頸癌發(fā)病率及死亡率均明顯下降，但AC的發(fā)病率仍有上升趨勢，尤其是年輕女性[2]。目前對于年輕AC患者術(shù)中保留附件及術(shù)后補充激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)是否安全尚具有爭議。

有關雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)的表達在AC不同病理亞型中的研究，國內(nèi)外報道較少。本文收集200例AC手術(shù)病例的石蠟標本常規(guī)進行ER、PR的檢測，探討ER、PR陽性率與AC患者病理亞型、絕經(jīng)前后、FIGO分期、術(shù)后病理危險因素間的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006 年12月至2017年5月在我院手術(shù)的AC患者200例，年齡23～68歲，平均年齡46.2歲。絕經(jīng)前患者162例，絕經(jīng)后38例。就診原因：同房出血79例(39.5%)，體檢發(fā)現(xiàn)21例(10.5%)，月經(jīng)紊亂44例(22.0%)，白帶異常35例(17.5%)，絕經(jīng)后出血21例(10.5%)。出現(xiàn)癥狀到就診時間最短10余天，最長9年余。術(shù)前均未行放化療或內(nèi)分泌治療。

1.2 手術(shù)及病理檢測方法

200 例患者均接受廣泛性子宮切除+盆腔淋巴清掃術(shù)+/-腹主動脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)，均切除雙附件。手術(shù)標本由我院病理科檢測，在進行病理檢查的同時，石蠟標本采用免疫組化SP法染色，測定ER、PR，試劑盒來自福州邁新公司。

1.3 分期及組織分類法

200例手術(shù)患者術(shù)前均按國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟2009年標準進行分期[3]，其中ⅠB1期174例，ⅠB2期19例，ⅡA1期5例，ⅡA2期2例。術(shù)后依據(jù)2014年WHO第4版女性生殖器官腫瘤分類，AC病理亞型：腺癌40例，黏液腺癌118例，絨毛管狀腺癌7例，宮內(nèi)膜樣腺癌22例，透明細胞癌10例，漿液性腺癌3例。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 23.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，多個樣本率的兩兩比較采用卡方分割法，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

200例AC患者中ER、PR表達均呈陽性24例，ER表達陽性15例，無PR表達陽性者。200例切除雙附件的AC患者中術(shù)后病理6例存在附件轉(zhuǎn)移。

2.1 ER、PR與病理亞型的關系

宮頸內(nèi)膜樣腺癌、絨毛狀腺癌的ER和PR 同時陽性率高于其他病理亞型，但無明顯統(tǒng)計學差異;不同病理亞型之間無統(tǒng)計學差異。宮頸腺癌、黏液腺癌、絨毛狀腺癌、內(nèi)膜樣腺癌、透明細胞癌中ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表1。

表1 不同宮頸腺癌病理亞型ER、PR陽性率比較(例，%)

2.2 ER、PR與絕經(jīng)前后的關系

AC組織ER、PR同時陽性率在絕經(jīng)前高于絕經(jīng)后(P<0.05)；ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表2。我們認為ER、PR表達狀態(tài)與AC患者絕經(jīng)前后狀態(tài)存在一定的相關性。

表2 宮頸腺癌患者絕經(jīng)前后ER、PR陽性率比較(例，%)

2.3 ER、PR與FIGO分期的關系

AC ⅠB1、ⅠB2期ER和PR 同時陽性率高于ⅡA1、ⅡA2期，ACⅠB1、ⅠB2期ER陽性率低于ⅡA1、ⅡA2期，無明顯統(tǒng)計學意義(P>0.05);ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表3。我們認為ER、PR表達狀態(tài)與AC患者FIGO分期無明顯相關性。

表3 宮頸腺癌FIGO分期的ER、PR陽性率比較(例，%)

2.4 ER、PR 與術(shù)后病理危險因素的關系

200例AC術(shù)后存在中危因素補充治療73例，高危因素26例，附件轉(zhuǎn)移6例，術(shù)后無危險因素未補充治療95例。

根據(jù)我們的分析AC術(shù)后病理有無危險因素及附件轉(zhuǎn)移ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，見表4。

表4 宮頸腺癌術(shù)后病理危險因素的ER、PR陽性率比較(例，%)

3 討論

宮頸與子宮、乳腺等器官均是雌、孕激素發(fā)生生物學效應的靶器官，其功能、代謝和細胞增殖等均受到雌、孕激素的調(diào)節(jié)和影響。近年來國內(nèi)外學者的研究報道均證明子宮內(nèi)膜癌與乳腺癌的治療及預后與ER、PR的表達狀態(tài)存在密切的相關性，由此我們推論子宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展和受雌、孕激素影響的其他靶器官一樣，是否會受到雌、孕激素的影響? 近年來有學者認為宮頸癌中的AC對雌激素較為敏感，是激素依賴性腫瘤，類似于子宮內(nèi)膜癌，手術(shù)時必須同時切除雙側(cè)附件。而目前對AC給予HRT治療安全性的研究國內(nèi)外甚少。本研究旨在探討早期AC患者是否可行手術(shù)保留附件及術(shù)后給予HRT治療提供一定的參考依據(jù)。

早期AC與CC，預后并無顯著差異，故ⅠA～ⅡA 期AC治療參考同期CC，但因其對化療和放療敏感性相對較低，首選手術(shù)治療[4]，即根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)清掃，此為標準的治療方式。文獻報道早期AC的卵巢轉(zhuǎn)移率為2.37%～11%，而同期CC為0.4%～1.3%[5-7]。因此部分學者傾向于早期AC患者手術(shù)切除雙附件。但近年來隨著AC的發(fā)病年輕化，患者對生活質(zhì)量要求的提高，保留卵巢意愿強烈，近年來的國外文獻報道研究表明早期AC手術(shù)保留卵巢不影響患者術(shù)后生存率[8-9]，但該部分患者術(shù)后也存在術(shù)后補充放療而影響卵巢功能。

對于年輕AC患者在絕經(jīng)前切除卵巢或因放療后卵巢功能快速衰竭或提前衰竭，體內(nèi)雌激素水平驟降，出現(xiàn)圍絕經(jīng)期綜合征及冠心病、骨質(zhì)疏松等疾病，將嚴重影響身心健康。目前HRT是解決圍絕經(jīng)期癥狀最有效的方法，目前，較為肯定的觀點是CC對雌激素不敏感，為非激素依賴性腫瘤，其發(fā)病與HPV等因素相關，手術(shù)或放化療后給予HRT較為安全[10-11]。而對AC給予HRT治療安全性的研究國內(nèi)外甚少。

目前國內(nèi)外對AC不同病理亞型的ER、PR表達的研究較少，國外僅Atlas等[12]通過對13例宮頸透明細胞癌運用免疫組化的方法進行研究，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織中不含雌孕激素受體，推斷其可能不受激素的影響，具有安全使用HRT的可能。

基于以上內(nèi)容，經(jīng)過我院對200例早期AC(ⅠB1～ⅡA2期)患者術(shù)后宮頸癌組織進行ER、PR檢測，我們初步認為AC中的病理亞型中腺癌(普通型)、粘液腺癌、絨毛狀腺癌、內(nèi)膜樣腺癌、透明細胞癌中ER、PR同時陰性率較陽性率高，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，而漿液性腺癌因病例數(shù)極少無法統(tǒng)計分析。依據(jù)本研究內(nèi)容，我們初步認為AC與CC類似，均為非激素依賴性腫瘤，我院早期AC患者術(shù)后卵巢轉(zhuǎn)移率為3%，故認為早期AC手術(shù)患者可考慮保留卵巢，及術(shù)后可考慮予以HRT治療緩解更年期癥狀。AC的ER、PR在FIGO分期、絕經(jīng)前后、術(shù)后危險因素及附件轉(zhuǎn)移的陰性率均高于陽性率，具有統(tǒng)計學差異(P<0.05)，我們認為AC的病情嚴重程度與ER、PR的表達無明顯相關性，不能作為預測疾病發(fā)生發(fā)展的指標。

基于本研究數(shù)據(jù)，我們初步認為對于早期AC手術(shù)后的患者，常規(guī)進行宮頸癌組織ER、PR檢測，可以為術(shù)后提供HRT治療提供依據(jù)，但HRT 是否會對宮頸癌患者的預后產(chǎn)生不利影響仍需進一步隨訪及研究。