吉西他濱與表柔比星對(duì)中高危非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的療效觀察

膀胱癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤之一[1]，其中非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌約占所有膀胱癌的60%以上[2]。在對(duì)此類患者進(jìn)行治療的過程中，優(yōu)先選擇使用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療。但同時(shí)有文獻(xiàn)指出，患者在術(shù)后的5年內(nèi)其復(fù)發(fā)率近高達(dá)70%左右，有部分患者均會(huì)在術(shù)后1年內(nèi)產(chǎn)生復(fù)發(fā)的情況，此外，在對(duì)復(fù)發(fā)的患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，30%左右的患者腫瘤惡性程度有明顯的增強(qiáng)并有浸潤(rùn)能力[3]。為提升患者術(shù)后的生存率，同時(shí)抑制腫瘤惡性發(fā)展，采用膀胱內(nèi)灌注化療藥物顯得極其重要[4]。本次研究我院對(duì)78例患者采用吉西他濱以及表柔比星兩種不同藥物灌注化療，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年3月至2017年1月期間收集中高危非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌患者共78例，根據(jù)隨機(jī)化分組原則分為觀察組(39例)和對(duì)照組(39例)，觀察組患者給予吉西他濱(GEM)治療，對(duì)照組患者給予表柔比星(EPI)，將兩組患者的復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率以及不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比。觀察組男性36例，女性3例，年齡55～75歲，平均年齡(66.3±3.5)歲；對(duì)照組男性35例，女性4例，年齡57～80歲，平均年齡(68.3±3.0)歲；病例級(jí)別：55例患者為非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌(中級(jí)別)，23例為非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌(高級(jí)別)。研究中兩組患者均滿足膀胱腫瘤電切術(shù)手術(shù)指征，經(jīng)我院檢查均確診為非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌?；颊叩囊话阗Y料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理無顯著差異(P>0.05)，有可比性。所遵循的程序均符合相關(guān)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過我院倫理委員會(huì)審核，患者及其家屬均知情同意。

1.2 方法

兩組患者均在術(shù)后24 h內(nèi)給予首次膀胱灌注，灌注后每15 min更換體位1次，保留1h后排出，保證膀胱各壁和藥液能夠完全接觸。以后每周1次，共8次，后改為每月1次，持續(xù)1年。其中觀察組采用吉西他濱治療，將1000 mg吉西他濱混勻溶于50 ml生理鹽水中。告知患者將尿液排空，于患者膀胱中置入導(dǎo)尿管，灌入吉西他濱液。對(duì)照組使用表柔比星進(jìn)行治療，將表柔比星與50 ml的生理鹽水混勻，其灌注方法相同。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者均定期來院復(fù)查，定期檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能等，每3個(gè)月檢查1次膀胱鏡，隨訪時(shí)間為2年，同時(shí)對(duì)患者的各種不良反應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)記錄。若復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)可疑或復(fù)發(fā)病變，即膀胱鏡下取活檢病理檢查以明確有無術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)及腫瘤惡性程度進(jìn)展。腫瘤復(fù)發(fā)定義為病理活檢證實(shí)有膀胱腫瘤病灶。腫瘤進(jìn)展定義為復(fù)發(fā)時(shí)腫瘤分期或腫瘤級(jí)別較術(shù)前增加。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的復(fù)發(fā)率以及進(jìn)展率比較

觀察組患者用藥后，復(fù)發(fā)率為17.95%(7/39)，進(jìn)展率為2.56%(1/39)；對(duì)照組患者用藥后復(fù)發(fā)率為23.08%(9/39)，進(jìn)展率為5.13%(2/39)，兩組間比較無明顯差異(P>0.05)不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 兩組患者不良反應(yīng)比較

兩組患者耐受性均較好，不良反應(yīng)主要為膀胱局部不良反應(yīng)。觀察組患者用藥后發(fā)生3例尿痛、3例尿急、1例尿頻、2例尿道灼燒感，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.08%(9/39)；對(duì)照組患者用藥后發(fā)生3例尿急、2例尿頻、3例尿道灼燒感，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%(8/39)，兩組間比較無明顯差異(P>0.05)，不具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。兩組患者用藥后并未發(fā)生尿道狹窄以及白細(xì)胞減少或嚴(yán)重的肝腎功能損害。

表1 兩組患者不良反應(yīng)比較(例，%)

3 討論

隨著人們對(duì)膀胱癌研究的深入發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌已經(jīng)被廣泛使用，同時(shí)取得了較令人滿意的效果；另外術(shù)后在對(duì)患者進(jìn)行膀胱灌注以及其他免疫治療等措施[5]，早已成為了治療非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。在對(duì)患者治療過程中，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)術(shù)后2年是患者膀胱癌復(fù)發(fā)的主要時(shí)期，同時(shí)在所有復(fù)發(fā)的患者中，有近40%左右的患者腫瘤惡性程度會(huì)明顯加重[7]。做好對(duì)患者局部復(fù)發(fā)以及潛在復(fù)發(fā)的管理，能夠?yàn)槠涮峁┛深A(yù)測(cè)的預(yù)后因素。有學(xué)者在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，對(duì)此類患者實(shí)施早期的灌注可以有效的抑制其復(fù)發(fā)，同時(shí)對(duì)患者的不良反應(yīng)也無明顯差異[8]。另外在研究中人們還發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)治療聯(lián)合卡介苗膀胱灌注已經(jīng)被證實(shí)為治療高危非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌的主要方法，但即便如此，仍然有40%的患者卡介苗膀胱灌注后無反應(yīng)；另外，當(dāng)患者灌注了卡介苗之后，其全身會(huì)出現(xiàn)不同程度的毒副反應(yīng)以及局部炎癥，因此限制了卡介苗的臨床使用[9]。

在對(duì)此類患者進(jìn)行治療的過程中，最為理想的藥物是能夠直接作用于患者的癌細(xì)胞上，患者腫瘤處的局部藥物濃度相對(duì)較高，藥物的分子量超過200，具有較高的非離子化程度，能夠減少局部刺激[10]。本次研究中所采用的表柔比星是1種周期非特異性藥物，能夠直接嵌入患者DNA中，對(duì)轉(zhuǎn)錄過程產(chǎn)生一定干擾，從而防止了mRNA的形成，避免了RNA以及DNA的分裂[11]。越來越多的研究和報(bào)道稱，在對(duì)患者使用表柔比星后可以在最短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到有效的藥物濃度，同時(shí)患者的毒性反應(yīng)明顯較小，針對(duì)于膀胱癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)有良好的控制效果，具有較強(qiáng)的耐受性。同時(shí)研究中所使用的吉西他濱為脫氧胞苷類似物，可以直接作用在DNA合成期的S期細(xì)胞中，能夠長(zhǎng)時(shí)間的作用于患者的腫瘤細(xì)胞[12]。吉西他濱更具有抗瘤譜廣，同時(shí)毒性反應(yīng)小且具有較為獨(dú)特的作用機(jī)制等優(yōu)點(diǎn)。除此之外，針對(duì)于體外培養(yǎng)的膀胱移行細(xì)胞癌也有良好的抑制效果，隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，其藥物的濃度也會(huì)不斷増加，從而増加癌細(xì)胞的凋亡速度[13]。

相關(guān)資料研究表明[14]，對(duì)患者腫瘤復(fù)發(fā)的因素較多，其中包括復(fù)發(fā)時(shí)間、分期、腫瘤分級(jí)以及腫瘤大小等，這些因素都對(duì)腫瘤的復(fù)發(fā)將造成影響，針對(duì)于滿足手術(shù)指征的患者應(yīng)當(dāng)盡早實(shí)施手術(shù)治療。同時(shí)吉西他濱與其他灌注化療藥聯(lián)合使用較單一用藥效果更好。目前無論是表柔比星還是吉西他濱在治療中高危非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌方面都有著較令人滿意的效果，這與王曉天等研究結(jié)果相似[1]。

本次研究中，觀察組患者復(fù)發(fā)率為17.95%(7/39)，進(jìn)展率為2.56%(1/39)；對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率為23.08%(9/39)，進(jìn)展率為5.13%(2/39)，兩組間比較無明顯差異(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；同時(shí)觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為23.08%(9/39)；對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為20.51%(8/39)，兩組間比較無明顯差異(P>0.05)，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，針對(duì)于中高危非浸潤(rùn)性膀胱尿路上皮癌患者的治療，吉西他濱以及表柔比星均能夠降低患者兩年內(nèi)的復(fù)發(fā)率，但部分患者會(huì)存在不同程度的不良反應(yīng)，無法改變病情的進(jìn)展，臨床上可推廣使用。