我國部分地區(qū)冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性分布特征及意義的Meta分析

李苗苗,劉 靜，郭澤淇，胡曉芳

(1.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院檢驗科，沈陽 110016；2.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧大連 116044)

細胞色素P450(CYP2C19)同工酶是細胞色素P450重要的代謝酶之一。不同的CYP2C19基因型在藥物代謝的速率上有明顯差異。CYP2C19*1是野生型等位基因，CYP2C19*2和*3稱為功能缺失型等位基因。根據(jù)對氯吡格雷的代謝速率，CYP2C19基因型分為快代謝(*1/*1)、中代謝(*1/*3、*1/*2)和慢代謝(*2/*2、*2/*3、*3/*3)[1]。近年來，我國冠心病的發(fā)病率和致殘率大幅度增加[2]。盡管經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)介入治療術(shù)(PCI)能有效緩解冠心病患者的癥狀，降低病死率，但PCI術(shù)后常規(guī)應用氯吡格雷，仍有相當數(shù)量的患者發(fā)生心血管不良事件，稱之為氯吡格雷抵抗 。已有研究表明，這與CYP2C19酶的基因多態(tài)性有關(guān)，CYP2C19基因多態(tài)性通過影響氯吡格雷的代謝速率，影響PCI術(shù)后患者的臨床結(jié)局[3-4]。本研究旨在了解我國冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性的分布特征，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1檢索策略 應用計算機于數(shù)據(jù)庫Pubmed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)、萬方、維普檢索，檢索英文主題詞為“cytochrome p-450 cyp2c19”、“coronary disease”、“China”和中文主題詞“冠心病”、“CYP2C19”、“基因”、“多態(tài)性”。以獲得中國人群冠心病患者CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān)文獻。檢索時限為建庫至2018年4月。共檢索文獻420篇。

1.2納入和排除標準

1.2.1納入標準 (1)患者明確診斷為冠心??；(2)包含詳細的CYP2C19基因型檢測結(jié)果；(3)為隨機對照試驗或觀察性研究；(4)文獻發(fā)表語言及時間不限。

1.2.2排除標準 (1)系統(tǒng)回顧或Meta分析；(2)數(shù)據(jù)重復；(3)納入的患者人數(shù)<10例；(4)未報道研究類型；(5)未檢測*3等位基因。

1.3文獻篩選與數(shù)據(jù)提取 2位評價者根據(jù)預先指定的納入和排除標準獨立對文獻進行篩選，并對最終納入的文獻進行數(shù)據(jù)提取。若存在分歧，則通過協(xié)商解決。對于有重復數(shù)據(jù)的文獻，納入數(shù)據(jù)更全面的文獻。提取的數(shù)據(jù)包括：納入文獻特征、納入人群基本特征、CYP2C19的6種基因型發(fā)生率等數(shù)據(jù)。

1.4質(zhì)量評價 應用STROBE聲明評估納入文獻的質(zhì)量[5]。STROBE申明有22個條目，每篇納入本研究的文獻符合STROBE申明的條目數(shù)評分。

1.5統(tǒng)計學處理 計算不同地區(qū)和民族冠心病患者CYP2C19的6種基因型合并率及其95%置信區(qū)間(95%CI)，應用隨機效應模型獲得更穩(wěn)健的結(jié)果。Q檢驗P<0.1和統(tǒng)計量I2>50%提示研究間存在明顯統(tǒng)計學異質(zhì)性。應用敏感度分析探討異質(zhì)性的來源。發(fā)表性偏倚通過Egger檢驗進行評估(納入文獻>3篇時)。采用StatsDirect 3.0.113.0軟件進行上述統(tǒng)計學分析。

2 結(jié) 果

2.1文獻檢索結(jié)果 420篇文獻篩選流程圖(圖1)中檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻數(shù)具體如下:PubMed(n=65)、Embase(n=47)、Cochrane Library(n=0)、維普(n=75)、知網(wǎng)(n=119)、萬方(n=114)。

2.2納入文獻的基本特征 納入的38篇文獻以人群的地域來源劃分共涉及15個省份和2個直轄市。北京(n=7)[6-12]、河南(n=5)[13-17]、新疆(n=5)[18-22]、四川(n=1)[23]、重慶(n=2)[24-25]、武漢(n=2)[26-27]、福建(n=2)[28-29]、南京(n=2)[30-31]、江蘇(n=2)[32-33]、廣東(n=2)[34-35]、山東(n=1)[36]、云南(n=2)[37-38]、陜西(n=1)[39]、浙江(n=1)[40]、內(nèi)蒙古(n=1)[41]、遼寧(n=1)[42]、江西(n=1)[43]。不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率結(jié)果見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.3質(zhì)量評價 38篇納入文獻均記錄了13～20項STROBE清單條目。

表1 不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

續(xù)表1 不同地域及種族冠心病患者CYP2C19基因型合并率

地域/種族?2/?2合并率(%)95%CI?2/?3合并率(%)95%CI?3/?3合并率(%)95%CI全國8.550.074^0.098#△2.930.026^0.0330.400.003^0.005△亞組(地區(qū)) 北京9.570.085^0.1082.360.018^0.0300.280.001^0.005 河南9.290.075^0.1123.040.022^0.0400.450.003^0.009 新疆5.810.047^0.070△2.030.012^0.031△0.590.003^0.010△ 四川及重慶?10.190.083^0.1227.550.051^0.1040.450.0004^0.0131 廣東?8.760.059^0.1222.270.009^0.0420.160.000^0.009 福建?15.810.053^0.3043.890.011^0.083#0.880.004^0.016 南京?10.630.092^0.1212.820.023^0.0340.350.002^0.006 江蘇?9.110.074^0.1102.260.002^0.062#1.780.000^0.080# 云南?8.110.060^0.1053.790.024^0.0550.720.000^0.030 山東1.792.140.36 武漢11.110.083^0.1423.170.017^0.0500.000.000^0.006 陜西7.393.230.69 浙江13.709.591.37 內(nèi)蒙古12.054.822.41 遼寧9.843.650.07 江西2.842.840.28亞組(民族) 漢族10.350.085^0.123#3.430.029^0.0400.430.003^0.006 維吾爾族5.160.038^0.0671.280.006^0.0210.490.001^0.011 蒙古族12.054.822.41

注：*同一地區(qū)相關(guān)文獻數(shù)<3，Egger檢驗不能檢驗其發(fā)表偏倚；#所納入該地域相關(guān)文獻間有明顯異質(zhì)性，I2>50%，Q檢驗P<0.1；△所納入該地域相關(guān)文獻間有明顯發(fā)表偏倚，Egger檢驗P<0.1；無95%CI項指該省份只有1篇相關(guān)文獻

2.4與氯吡格雷代謝相關(guān)的CYP2C19基因型分布結(jié)果 本研究共納入38篇文獻，16 981例冠心病患者中，共17篇報道研究人群為漢族，3篇為維吾爾族，1篇為蒙古族。不同地域和民族冠心病患者中CYP2C19的6種基因型合并率及其95%CI，見表1。

2.5我國部分地區(qū)冠心病患者中CYP2C19基因型分布特征 檢索北京地區(qū)與本研究相關(guān)文獻7篇，共包括2 397例患者。計算CYP2C19基因型在北京冠心病人群中合并率時，CYP2C19*2/*2合并率納入文獻異質(zhì)性檢驗I2=90%(95%CI：82.6%～93.6%)，通過敏感性分析提示，吳龍梅等[7]的研究為異質(zhì)性來源。該研究納入的205例患者CYP2C19*2/*2基因型發(fā)生率為0.0%。排除該文獻計算合并率分別為40.71%、40.49%、6.96%、9.57%、2.36%、0.28%，均無異質(zhì)性及發(fā)表偏倚。其他省份冠心病患者CYP2C19不同基因型合并率結(jié)果見表1。同時，本研究合并了CYP2C19的6種基因型在四川及重慶地區(qū)人群中的分布特征，以了解相鄰地區(qū)冠心病患者的基因型分布差異。在不同民族的冠心病患者中，CYP2C19 *2/*2、*2/*3、*3/*3基因型均以蒙古族冠心病患者最多，分別占12.05%、4.82%、2.41%。以維吾爾族冠心病患者最少見，分別占5.16%、1.28%、0.49%。

3 討 論

CYP2C19功能缺失等位基因是冠心病患者PCI術(shù)后發(fā)生氯吡格雷抵抗的重要原因，并且，CYP2C19*2等位基因是年輕心肌梗死患者應用氯吡格雷后預后情況的重要決定因素[1,44]。據(jù)統(tǒng)計，2009年全球大約有2 500萬人在服用氯吡格雷。2010年，美國食品藥品監(jiān)督管理局要求在氯吡格雷說明書中增加最高級黑框警告，提到應該篩查CYP2C19基因型，慢代謝型的冠心病患者應考慮改變治療策略[45]。2016年11月7日我國已正式將精準醫(yī)學寫入“十三五”《醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》，相對于歐美冠心病患者，我國有更多攜帶*2和*3的冠心病患者。但目前我國沒有冠心病患者CYP2C19基因篩查的相關(guān)指南，CYP2C19基因多態(tài)性發(fā)生率對臨床醫(yī)生個體化用藥有重要意義。

我國疆域遼闊，民族眾多。因此，CYP2C19基因型發(fā)生率在我國部分地區(qū)冠心病患者中有明顯差異。在我國冠心病患者中，氯吡格雷快代謝基因型以廣東、江西、新疆較多，分別占45.01%、47.16%、52.42%?？齑x基因型在我國自東到西，整體呈逐漸上升趨勢。氯吡格雷中代謝基因型發(fā)生率以山東冠心病患者最多，占58.93%，以浙江和新疆冠心病患者較少，分別占34.25%、38.98%。中代謝基因型在我國自東到西，整體呈逐漸減少趨勢。氯吡格雷慢代謝基因型發(fā)生率以浙江冠心病患者最多，占24.66%，以山東和江西較少，分別占4.29%、5.96%。

本研究仍有不足之處，納入研究的數(shù)量較少，不能覆蓋全國各地區(qū)和民族，還需要更多的樣本進一步探討CYP2C19基因型在我國不同地域及民族冠心病患者中的分布差異，有無法排除的異質(zhì)性和發(fā)表偏倚存在。因此，本研究結(jié)果還需大樣本進一步探究。

綜上所述，我國CYP2C19基因型發(fā)生率存在明顯的地域和種族差異，且冠心病患者中氯吡格雷慢代謝型發(fā)生率為4.29%～25.13%。我國有相當一部分冠心病患者攜帶氯吡格雷慢代謝基因型，在我國冠心病患者應用氯吡格雷治療之前，篩查氯吡格雷代謝相關(guān)CYP2C19基因型有非常重要的意義，能夠最大限度提高治療效果，降低氯吡格雷相關(guān)不良心血管事件，降低冠心病患者的治療費用。