奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧與長春瑞濱聯(lián)合洛鉑治療晚期三陰性乳腺癌的臨床療效及安全性

劉朝敏 姜鶴群 張 杰 劉 薇

(成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院腫瘤科，四川 成都 610500)

三陰性乳腺癌(TNBC)為一種特殊的乳腺癌分型，其惡性程度在所有分子分型中最高，侵襲性強且易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移〔1〕，化療為臨床治療的主要手段。研究發(fā)現(xiàn)，以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療方案對改善TNBC患者預(yù)后效果不佳，而以紫杉類藥物為基礎(chǔ)的化療方案也只能使患者獲得約7.5個月的中位生存期〔2〕。長春瑞濱可抑制細(xì)胞有絲分裂中期微管的形成，從而具有良好抗腫瘤作用，而TNBC對鉑類藥物較為敏感，二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同抗癌效應(yīng)〔3〕。奧沙利鉑(L-OHP)為三代鉑類藥物，其與5-氟尿嘧啶(Fu)類藥物聯(lián)用可增強細(xì)胞毒作用，對5-Fu類耐藥型患者也有一定療效。本研究旨在探討L-OHP聯(lián)合替吉奧(SOX方案)與長春瑞濱聯(lián)合洛鉑(NP方案)治療晚期TNBC的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院2012年4月至2013年4月收治的女性晚期TNBC患者88例，納入標(biāo)準(zhǔn)〔4〕：①參照病理及免疫組化檢測診斷為Ⅳ期TNBC；②無根治術(shù)指征且具有可測量病灶；③卡氏評分≥70分，預(yù)計生存期≥3個月；④既往無惡性腫瘤史；⑤均知曉且配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)〔5〕：①心、肝、肺等重要臟器功能障礙；②血常規(guī)顯示白細(xì)胞計數(shù)(WBC)≤3.5×109/L，中性粒細(xì)胞(N)≤1.5×109/L，血小板(PLT)計數(shù)≤75×109/L；③人類免疫缺陷病毒(HIV)抗體陽性。使用隨機數(shù)字法分為觀察組及對照組各44例。觀察組年齡41～56〔平均(47.34±4.53)〕歲，絕經(jīng)29例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，病理類型：侵襲性導(dǎo)管癌27例，侵襲性小葉癌17例；對照組年齡45～57〔平均(48.67±4.62)〕歲，絕經(jīng)26例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移22例，病理類型：侵襲性導(dǎo)管癌25例，侵襲性小葉癌19例。兩組年齡、疾病類型等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 觀察組在第1、8天時使用L-OHP(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，50 mg)與5%葡萄糖溶液300 ml混合后靜脈滴注3 h，劑量130 mg/m2；口服替吉奧膠囊(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司)，1次40 mg/m2，3次/d，連用14 d。對照組于第1、8天靜脈滴注重酒石酸長春瑞濱(海南通用康力制藥有限公司生產(chǎn)，批號：H20060612)、洛鉑(貴州益佰制藥股份有限公司)均50 mg/m2，靜脈滴入長春瑞濱前后注射潑尼松5 mg，使用時與200 ml生理鹽水混合。兩組均以21 d為1個周期，化療2個周期后進行療效評估。發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者加用雙磷酸鹽，所有患者化療前后使用托烷司瓊進行止吐治療，化療期間每3～7 d復(fù)查血常規(guī)，若在行下1個周期化療前血常規(guī)指標(biāo)WBC、N、PLT達到本研究排除標(biāo)準(zhǔn)時，延遲化療并予以重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、白細(xì)胞介素(IL)-11支持治療，待指標(biāo)正常后繼續(xù)化療。

1.3觀察指標(biāo) 觀察并記錄兩組療效、不良反應(yīng)情況及疾病進展時間(TTP) 。

1.4評價標(biāo)準(zhǔn)及隨訪 依據(jù)Recist1.1實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)〔4，5〕：①臨床完全緩解(CR)：所有病灶完全消失；②部分緩解(PR)：基線病灶長徑總和縮小≥30%；③疾病穩(wěn)定(SD)：基線病灶長徑總和縮小<30%或增大<20%；④疾病進展(PD)：腫瘤體積增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？陀^有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)，臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)。參照世界衛(wèi)生組織(WHO)抗癌藥物毒理表現(xiàn)特征評定藥物毒性〔5〕，分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 4個等級。隨訪截至2014年12月31日，總生存時間(OS)為第1次行化療開始至死亡或末次隨訪時間。TTP為患者首次出現(xiàn)隨訪結(jié)果PD的時間間隔。整個研究過程無失訪病例。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS23.0軟件進行χ2檢驗及Log-rank檢驗。

2 結(jié) 果

2.1治療一般情況 觀察組共化療239個周期，人均5.43個周期；對照組共化療243個周期，人均5.52個周期；18例因WBC減少轉(zhuǎn)而行支持治療，指標(biāo)正常后再行化療，24例因毒副作用減少藥量?；熀髮τ蟹派渲委熯m應(yīng)證的患者行放療。兩組治療周期次數(shù)及后續(xù)治療差異無統(tǒng)計學(xué)意(P>0.05)。

2.2兩組臨床療效比較 治療后觀察組CR 12例、PR 17例、SD 6例、PD 9例，RR為59.09%，CBR為79.55%；對照組CR 7例、PR 12例、SD 7例、PD 18例，RR為43.18%，CBR為59.09%；兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3兩組毒副反應(yīng)情況對比 治療后兩組手足綜合征、腹瀉、肝功能損害、PLT減少、惡心嘔吐、脫發(fā)、貧血、WBC減少發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組皮疹、口腔潰瘍、色素沉著發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組毒副反應(yīng)情況對比〔n(%),n=44〕

2.4兩組隨訪結(jié)果 觀察組中位TPP為(9.53±2.45)個月，1年生存率為71.89%，中位OS為(11.52±3.52)個月；對照組中位TPP為(8.21±3.73)個月，1年生存率為68.54%，中位OS為(9.12±3.67)個月。兩組1年生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.64，χ2=0.21)，觀察組中位TPP、OS較對照組延長1.59及2.50個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.46，P=0.01；t=3.20，P=0.00)。

3 討 論

研究發(fā)現(xiàn)，TNBC組織中基底細(xì)胞角蛋白、表皮生長因子受體及P53基因均呈高表達，而雄激素受體、細(xì)胞周期蛋白D及E-鈣黏蛋白均呈低表達，極易發(fā)生復(fù)發(fā)及骨轉(zhuǎn)移，預(yù)后極差〔6〕。國外研究顯示，變異P53基因易使癌細(xì)胞對蒽環(huán)類藥物敏感性降低〔7〕。TNBC對目前內(nèi)分泌及靶向治療均顯示出耐受，杜豐等〔8，9〕發(fā)現(xiàn)化療藥物對TNBC敏感度較其他類型乳腺癌更高。同時由于TNBC患者中存在乳腺癌1號基因(BRCA1)的變異及缺失，而BRCA1對可破壞細(xì)胞DNA結(jié)構(gòu)的藥物產(chǎn)生拮抗作用，從而使得TNBC對鉑類藥物較為敏感。Merrouche等〔10〕研究顯示，較非TNBC，鉑類藥物對TNBC更為敏感。

長春瑞濱是一種細(xì)胞周期特異性藥物，能通過抑制微管蛋白聚合，阻礙有絲分裂中期微管的產(chǎn)生，使癌細(xì)胞增殖停止于有絲分裂中期。長春瑞濱與蒽環(huán)類藥物不顯示交叉耐藥性，可在臨床用于對蒽環(huán)類藥物不敏感的TNBC患者〔11，12〕。王洪濤等〔13〕研究發(fā)現(xiàn)，長春瑞濱聯(lián)合洛鉑可有效提高細(xì)胞毒作用，可提升化療療效，且可改善洛鉑耐藥。Rodler等〔14〕通過對Ⅳ期TNBC患者采用以L-OHP為基礎(chǔ)的化療方案后，有效率高達89.2%。此外替吉奧和卡培他濱單獨給藥用于復(fù)發(fā)性胃癌患者的Ⅱ期試驗結(jié)果顯示，二者療效差異不大，但卡培他濱組不良反應(yīng)顯著高于替吉奧組〔15，16〕。替吉奧為第三代Fu類藥物，其含有替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)、奧替拉西鉀(OXO)修飾基團。研究發(fā)現(xiàn)FT可在肝臟細(xì)胞中生成5-Fu，而CDHP可抑制5-Fu的分解酶產(chǎn)生，可延長5-Fu的有效濃度持續(xù)時間，替吉奧口服可產(chǎn)生比5-Fu靜脈推注更好的療效且無靜脈炎的并發(fā)，由于OXO的存在，降低了其非血液不良反應(yīng)率〔17〕。本研究結(jié)果說明SOX方案對TNBC患者療效更佳，考慮為替吉奧中所含F(xiàn)T及CDHP基團對血藥濃度的維持效應(yīng)。由于鉑類藥物對TNBC敏感度與 BRCA1相關(guān)，但本研究中未對入選病例行 BRCA1基因的檢測，因此兩組藥物療效差異仍不能排除與 BRCA1突變頻率的關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，兩種方案均出現(xiàn)血液系統(tǒng)毒性、口腔潰瘍、肝功能損害及脫發(fā)等毒副作用，但是觀察組皮疹、口腔潰瘍、色素沉著發(fā)生率顯著低于對照組，考慮為替吉奧中OXO基團對非血液系統(tǒng)具有一定保護作用，兩組患者化療后兩組均顯示耐受，與目前報道一致〔18〕。綜上，SOX方案與NP方案均對晚期TNBC患者有效，但SOX方案療效更佳且不良反應(yīng)相對較少。