甲磺酸阿帕替尼三線治療老年晚期胃癌的療效和安全性

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(1.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

晚期胃癌多采用化療等保守治療，并且均取得了較好的療效，在一定程度上提高了患者的療效，改善了患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)了患者的生存時(shí)間，但是由于化療藥物的嚴(yán)重不良反應(yīng)導(dǎo)致大多數(shù)胃癌患者，特別是老年患者難以耐受，這導(dǎo)致很多患者治療的失敗。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼是我國(guó)自主研制的已經(jīng)被批準(zhǔn)應(yīng)用與胃癌或食管-胃結(jié)合部腫瘤的一種口服的靶向藥物[1]。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼的臨床應(yīng)用逐漸增多，并取得了較好的療效，且應(yīng)用范圍已經(jīng)擴(kuò)展到肺癌、卵巢癌、食管癌、乳腺癌等其他實(shí)體瘤中[2]。由于該藥的給藥途徑方面的優(yōu)勢(shì)使其被廣泛應(yīng)用，為探討其單藥治療的情況，本文采用甲磺酸甲磺酸阿帕替尼三線治療老年晚期胃癌患者，現(xiàn)將治療情況總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料入組我院2016年1月至2017年12月收治的二線化療失敗的老年晚期胃癌患者103例，男55例，女48例；年齡70.0～86.5歲，中位年齡76.2歲；病理類型均為腺癌，其中高分化腺癌33例、中分化腺癌28例、低分化腺癌35例、印戒細(xì)胞癌4例；腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移40例，肝轉(zhuǎn)移33例，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例，肺轉(zhuǎn)移10例。所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查證實(shí)至少有1個(gè)可客觀測(cè)量病灶，KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間均≥3個(gè)月?；颊呔橥獠⒑炇鹬橥鈺?。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心功能不全者；嚴(yán)重高血壓病者；明顯出血傾向者；泌尿系統(tǒng)出血性疾病者。

1.2方法對(duì)照組50例患者給予止吐、鎮(zhèn)痛及營(yíng)養(yǎng)支持等最佳支持治療。觀察組53例患者再最佳支持治療基礎(chǔ)上口服甲磺酸甲磺酸阿帕替尼片(商品名：艾坦，江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司)，850 mg/次，1次/d，連續(xù)28 d為1周期，連用2周期后進(jìn)行療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)，均服藥至腫瘤進(jìn)展、死亡和出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。

1.3觀察指標(biāo)近期療效評(píng)價(jià)參照RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)，以CR+PR計(jì)算有效率，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率。生活質(zhì)量依據(jù)KPS評(píng)分評(píng)估，KPS評(píng)分提高>10分為改善，降低>10分為惡化，提高或降低≤10分為穩(wěn)定。以改善+穩(wěn)定計(jì)算生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率。不良反應(yīng)按照NCI-CTC 4.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ度。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 19.0處理相關(guān)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)，生存情況采用Kaplan-Meier法分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.12組近期療效比較觀察組CR 1例，PR 6例，SD 23例，PD 23例；對(duì)照組CR 0例，PR 1例，SD 9例，PD 40例。觀察組有效率為13.2%，疾病控制率為56.6%，均高于對(duì)照組的2.0%、20.0%，其中有效率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.702，P=0.192)，而疾病控制率2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.512，P<0.001)。見表1。

表1 2組近期療效比較

2.22組生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)情況比較觀察組生活質(zhì)量改善13例，穩(wěn)定20例，惡化20例；對(duì)照組生活質(zhì)量改善3例，穩(wěn)定9例，惡化38例。觀察組生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率為62.3%，高于對(duì)照組的24.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.312，P<0.001)。見表2。

2.32組生存情況比較觀察組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6.7(95%CI：1.2～7.5)個(gè)月，高于對(duì)照組的1.7(95%CI：0.4～3.5)個(gè)月(P<0.05)。

表2 2組生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)情況比較比較

2.4觀察組甲磺酸阿帕替尼不良反應(yīng)發(fā)生情況觀察組應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼后主要不良反應(yīng)分為血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。血液學(xué)毒性中，白細(xì)胞減少28例(52.8%)，均為Ⅰ、Ⅱ度；血小板減少18例(34.0%), 其中Ⅲ、Ⅳ度3例(5.7%)；貧血31例(58.5%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)。非血液學(xué)毒性中，高血壓25例(47.2%), 其中Ⅲ、Ⅳ度2例(3.8%)；蛋白尿38例(71.7%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)；一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高24例(45.3%), 均為Ⅰ、Ⅱ度；腹瀉20例(37.7%), 均為Ⅰ、Ⅱ度；乏力16例(30.2%), 均為Ⅰ、Ⅱ度。

3 討論

研究[3]證實(shí)，腫瘤新生血管形成與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，腫瘤生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)大多靠新生血管供血提供。大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)[4-5]證實(shí)，腫瘤新生血管形成是腫瘤生長(zhǎng)，出現(xiàn)周圍浸潤(rùn)，轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。因此，理論上，通過(guò)阻止腫瘤組織中腫瘤血管的形成能夠減緩甚至阻止腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。因此，針對(duì)血管形成的各個(gè)環(huán)節(jié)的抗腫瘤新藥研究成為了研究的熱點(diǎn)。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼依據(jù)這一理論由我國(guó)自主研制的具有控制腫瘤生長(zhǎng)活性的口服小分子血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑，可高度選擇與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-2結(jié)合，進(jìn)而阻斷血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[6]。甲磺酸甲磺酸阿帕替尼最初被批準(zhǔn)應(yīng)用于胃癌或食管-胃結(jié)合部位的腫瘤，后來(lái)其應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，現(xiàn)已被證實(shí)對(duì)肺癌、肝癌、卵巢癌、乳腺癌等均具有較好療效[2,7]。以往的報(bào)道[8]多認(rèn)為甲磺酸甲磺酸阿帕替尼于化療等聯(lián)用有效，單藥方案應(yīng)用較少。姚藝瑋等[9]的研究證實(shí)，甲磺酸甲磺酸阿帕替尼單藥治療晚期胃癌取得了較好的療效，且不良反應(yīng)理論上應(yīng)該低于聯(lián)合用藥的方案。

本研究結(jié)果顯示，觀察組有效率為13.2%，疾病控制率為56.6%，均高于對(duì)照組的2.0%、20.0%，其中有效率2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.702，P=0.192)，而疾病控制率2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.512，P<0.001)。觀察組生活質(zhì)量好轉(zhuǎn)率為62.3%，高于對(duì)照組的24.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.312，P<0.001)。觀察組疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6.7(95%CI：1.2～7.5)個(gè)月，高于對(duì)照組的1.7(95%CI：0.4～3.5)個(gè)月(P<0.05)。觀察組主要不良反應(yīng)分為血液學(xué)毒性和非血液學(xué)毒性。血液學(xué)毒性中，白細(xì)胞減少28例(52.8%)，均為Ⅰ、Ⅱ度；血小板減少18例(34.0%), 其中Ⅲ、Ⅳ度3例(5.7%)；貧血31例(58.5%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)。非血液學(xué)毒性中，高血壓25例(47.2%), 其中Ⅲ、Ⅳ度2例(3.8%)；蛋白尿38例(71.7%), 其中Ⅲ、Ⅳ度1例(1.9%)；一過(guò)性轉(zhuǎn)氨酶升高24例(45.3%), 均為Ⅰ、Ⅱ度；腹瀉20例(37.7%), 均為Ⅰ、Ⅱ度；乏力16例(30.2%), 均為Ⅰ、Ⅱ度。

綜上所述，甲磺酸阿帕替尼用于老年晚期胃癌的三線治療，能夠提高療效，改善患者的生存狀況，并且耐受性良好，對(duì)于老年晚期食管癌患者可作為二線治療失敗后的可選方案之一。