阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓患者左心室心肌肥厚臨床研究

張慧閣，鄭榮果，任紅欣

（河北省元氏縣醫(yī)院，河北 石家莊 051130）

高血壓病理生理過程復(fù)雜，持續(xù)進(jìn)展可能造成全身小動脈病變，外周血管阻力上升，刺激心肌細(xì)胞肥大，誘發(fā)心肌間質(zhì)纖維化，導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)改變，引起左心室心肌肥厚，如不及時有效干預(yù)，可能發(fā)展為心律失常、心力衰竭，甚至危及生命[1]。阿托伐他汀不僅可以調(diào)血脂，而且對改善高血壓患者的心肌肥厚也有一定療效。本研究中探討了阿托伐他汀逆轉(zhuǎn)原發(fā)性高血壓患者左心室心肌肥厚的作用機(jī)制，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國高血壓防治指南2010》[2]中高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；原發(fā)性高血壓；心臟彩超檢查提示左心室心肌肥厚，舒張期室間隔厚度（IVST）≥10 mm；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，患者或其家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心肌病、心律失常、心力衰竭等心臟疾??；嚴(yán)重肝、腎功能不全；惡性腫瘤；繼發(fā)性高血壓；年齡小于18歲或大于70歲；妊娠期，哺乳期；他汀類藥物過敏史或禁忌史。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年6月至2016年6月收治的原發(fā)性高血壓伴左心室心肌肥厚患者50例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，各25例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

兩組患者均給予控制鈉鹽攝入、增強(qiáng)體育運(yùn)動、合理膳食、控制體質(zhì)量、徹底戒煙、限制飲酒等生活方式干預(yù)。對照組患者口服苯磺酸氨氯地平片（蘇州東瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20020390，規(guī)格為每片5 mg），每次5 mg，每日1次；口服鹽酸貝那普利片（深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20043648，規(guī)格為每片10 mg），每次10 mg，每日1次。觀察組患者在對照組患者治療基礎(chǔ)上加服阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 J20120050，規(guī)格為每片10 mg），每次 10 mg，每日1次，療程均為6個月。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝25）

1.3 觀察指標(biāo)

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能：采用放射免疫法測定血漿內(nèi)皮素 －1（ET －1）、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）水平，采用硝酸還原法測定血漿一氧化氮（NO）水平。

心肌纖維化指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)法測定血清結(jié)締組織生長因子（CTGF）、轉(zhuǎn)化生長因子 －β1（TGF－β1）水平，采用放射免疫法測定血清Ⅰ型前膠原羧基端肽（PⅠCP）、Ⅲ型前膠原氨基末端肽（PⅢNP）水平。

血脂：采用全自動生化分析儀測定總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）水平。

血壓：采用標(biāo)準(zhǔn)袖帶水銀血壓計(jì)測定收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）水平。

心率變異性：采用動態(tài)心電圖測定24 h正常R－R間期標(biāo)準(zhǔn)差（SDNN）與相鄰 R－R間期差的均方根（rMSSD）。

心室結(jié)構(gòu)：采用超聲心動圖測定治療前與治療6個月后心室間隔厚度（IVST）、舒張末期左心室后壁厚度（LVPWT）、舒張末期左心室內(nèi)徑（LVDD），根據(jù) Devereux 公式計(jì)算左室質(zhì)量指數(shù)（LVMI），LVMI＝ ｛0.8 ×1.04× [（LVEDD ＋LVPWT＋I(xiàn)VST）3－LVEDD3]＋0.6｝／體表面積。

安全性：觀察治療過程中是否出現(xiàn)惡心、心悸、皮疹、潮紅、鼻咽炎、關(guān)節(jié)痛、頭暈頭痛、胃腸道不適等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。治療過程中，觀察組患者出現(xiàn)惡心、關(guān)節(jié)痛、胃腸道不適各1例，對照組患者出現(xiàn)心悸、胃腸道不適各1例，兩組均未出現(xiàn)皮疹、潮紅、鼻咽炎、頭暈頭痛等不良反應(yīng)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)(12.00%比 8.00% ，P ＞ 0.05)。

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（s，n＝25）

表2 兩組患者血管內(nèi)皮功能比較（s，n＝25）

注：與本組治療前比較，aP＜0.05；與對照組治療后比較，bP ＜0.05。表 3至表 6同。

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后ET －1（ng／L）73.91 ± 12.43 58.12 ± 9.10ab 75.45 ± 12.21 64.11 ± 10.08a AngⅡ（ng ／L）107.08 ± 28.64 66.18 ± 14.39ab 103.45 ± 21.81 80.41 ± 18.75a NO（ mol／L）44.51 ± 9.84 65.43 ± 16.27ab 43.28 ± 10.68 51.22 ± 13.95a

表3 兩組患者心肌纖維化指標(biāo)比較（s， g／L，n＝25）

表3 兩組患者心肌纖維化指標(biāo)比較（s， g／L，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后CTGF 179.62 ± 31.45 125.80 ± 24.29ab 181.16 ± 30.82 156.75 ± 28.03a PⅠCP 146.18 ± 35.63 106.93 ± 20.08ab 150.26 ± 32.76 125.62 ± 36.31a PⅢNP 8.08 ± 2.15 5.24 ± 0.86ab 8.56 ± 1.79 6.11 ± 1.25a TGF－ 1 40.31 ± 7.04 31.46 ± 5.05ab 41.94 ± 7.67 36.49 ± 7.81a

表 4 兩組患者血脂水平比較（s，mmol／L，n＝25）

表 4 兩組患者血脂水平比較（s，mmol／L，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后TC 4.67 ± 1.26 3.83 ± 0.75ab 4.72 ± 1.04 4.56 ± 1.12 TG 1.49 ± 0.22 1.26 ± 0.38ab 1.47 ± 0.20 1.43 ± 0.25 LDL－C 2.72 ± 0.48 2.44 ± 0.57ab 2.76 ± 0.45 2.69 ± 0.48 HDL－C 1.25 ± 0.16 1.38 ± 0.20ab 1.22 ± 0.19 1.26 ± 0.18

表5 兩組患者血壓與心率變異性比較（s，n＝25）

表5 兩組患者血壓與心率變異性比較（s，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后rMSSD（ms）18.03 ± 7.53 26.92 ±6.25ab 17.35 ± 8.26 22.45 ± 8.49a SBP（mmHg）169.77 ± 18.29 146.83 ±12.17a 171.34 ± 19.48 148.02 ± 11.86a DBP（mmHg）97.36 ±10.42 85.51 ±9.13a 99.14 ±10.75 87.48 ±8.72a SDNN（ms）84.16 ± 19.06 120.32 ±24.71ab 82.38 ± 20.45 97.79 ± 26.84a

表6 兩組患者心室結(jié)構(gòu)比較（s，n＝25）

表6 兩組患者心室結(jié)構(gòu)比較（s，n＝25）

組別觀察組對照組時間治療前治療后治療前治療后IVST（mm）12.71 ± 1.08 10.24±0.96ab 12.77 ± 1.15 11.09 ± 1.14a LVPWT（mm）13.05 ± 2.07 10.92 ±1.23ab 13.14 ± 1.86 11.74 ± 1.43a LVDD（mm）50.22 ± 3.67 46.39±2.87ab 50.68 ± 3.40 48.01 ± 2.54a LVMI（g ／m2）145.46 ± 36.28 106.24 ±25.52ab 149.27 ± 39.05 120.71 ± 22.93a

3 討論

心肌肥厚是高血壓常見并發(fā)癥，也是高血壓患者死亡的重要原因[3]。相關(guān)研究顯示，鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等降壓藥物均對心臟與血管有一定改善作用，可延緩心肌肥厚[4]。

高血壓患者常伴有脂質(zhì)代謝紊亂，給予適當(dāng)?shù)恼{(diào)脂藥物有利于防治心血管疾病。近年來的研究顯示，阿托伐他汀在逆轉(zhuǎn)或改善左心室心肌肥厚方面有一定療效[5－7]。其改善心肌肥厚的作用機(jī)制可能與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、心肌纖維化等相關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)是心血管疾病的重要危險因素，與高血壓心肌肥厚的發(fā)生、發(fā)展存在緊密聯(lián)系[8]?；颊唛L期處于高血壓狀態(tài)，內(nèi)皮舒張與收縮調(diào)節(jié)功能減退，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙會引起毛細(xì)血管密度下降，導(dǎo)致重塑心肌缺血，加劇左心室心肌肥厚。ET－1為活性多肽，具有強(qiáng)力縮血管作用，可間接反映血管內(nèi)皮功能。AngⅡ也是一種縮血管活性物質(zhì)，與ET－1有正向調(diào)節(jié)機(jī)制。AngⅡ可上調(diào)內(nèi)源性內(nèi)皮素表達(dá)，刺激血管內(nèi)皮釋放ET－1，而ET－1可促進(jìn) AngⅡ轉(zhuǎn)化釋放[9]。NO為舒張血管活性物質(zhì)，可作用于血管平滑肌，提高血管擴(kuò)張程度。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療6個月后ET－1及AngⅡ水平顯著低于對照組，NO水平顯著高于對照組，表明阿托伐他汀可抑制ET－1與AngⅡ表達(dá)，激活內(nèi)皮一氧化氮合酶，改善血管內(nèi)皮功能。

心肌肥厚發(fā)生時常伴有心肌間質(zhì)纖維化，高血壓心肌細(xì)胞肥大進(jìn)程中心肌間質(zhì)膠原纖維異常堆積，引起心肌結(jié)構(gòu)改變，加劇左心室心肌肥厚[10－11]。CTGF為多功能蛋白，屬即刻早反應(yīng)基因家族，廣泛分布于心、腦、肝、腎等多種器官組織，還可刺激成纖維細(xì)胞增殖，在心肌纖維化發(fā)生、發(fā)展中占有重要地位。TGF－β1參與膠原合成，與心肌肥大存在密切聯(lián)系。相關(guān)研究顯示，TGF－β1對心肌成纖維母細(xì)胞活性具有一定促進(jìn)作用，可上調(diào)心肌肥大相關(guān)基因表達(dá)[12]。Ⅰ型與Ⅲ型膠原纖維是心肌膠原主要成分，反映心肌纖維化進(jìn)程。PⅠCP，PⅢNP分別由Ⅰ型與Ⅲ型膠原合成分泌，常作為器官纖維化檢測指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療6個月后CTGF，TGF－β1，PⅠCP、PⅢNP 水平均顯著降低，且明顯低于對照組，提示阿托伐他汀可抑制Ⅰ型、Ⅲ型膠原合成，延緩心肌纖維化進(jìn)程，改善左心室心肌肥厚。

超聲心動圖在評估高血壓性左心室心肌肥厚方面具有高度敏感性，通過檢測 IVST，LVPWT，LVDD，可以

計(jì)算 LVMI，直接反映左心室質(zhì)量增加與心肌肥厚情況[13]。高血壓左心室心肌肥厚患者迷走神經(jīng)受損、交感神經(jīng)功能失衡、心律失常風(fēng)險顯著提高，心率變異性是自主神經(jīng)功能活動重要評估指標(biāo)，其中SDNN反映交感神經(jīng)功能，rMSSD則反映迷走神經(jīng)張力。本研究中，觀察組患者治療6個月后 IVST，LVPWT，LVDD，LVMI顯著降低，SDNN 和rMSSD顯著提高，且與對照組比較差異顯著，表明阿托伐他汀可調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，減輕心肌肥大和纖維化程度，降低心律失常發(fā)生率。

綜上所述，阿托伐他汀可抑制原發(fā)性高血壓患者的心肌肥厚，其機(jī)制與調(diào)節(jié)血脂水平和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，以及緩解心肌纖維化有關(guān)。