益氣固本湯聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒支氣管哮喘臨床觀察

陸曉丹，馮 超

（海南省中醫(yī)院，海南 ?？?570203）

近年來，小兒支氣管哮喘[1]的發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，嚴(yán)重威脅患兒的身心健康。研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘的發(fā)病與1型輔助性 T淋巴細(xì)胞亞群（Th1）和2型輔助性T淋巴細(xì)胞亞群（Th2）比例失調(diào)密切相關(guān)[2]。吸入型糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，其雖能控制患兒的病情，但無法根治，且長期使用不良反應(yīng)較大，不利于康復(fù)[3]。孟魯司特鈉可有效抑制半胱氨酰白三烯受體，改善氣道炎癥，控制哮喘癥狀，現(xiàn)廣泛應(yīng)用于小兒支氣管哮喘的治療[4]。中醫(yī)藥在小兒支氣管哮喘的治療中也取得了良好的效果。本研究中采用益氣固本湯聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒支氣管哮喘，探討了二者聯(lián)合治療對支氣管哮喘患兒血清白細(xì)胞介素4（IL－4）和γ－干擾素（IFN－γ）水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《兒童支氣管哮喘診斷和防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，且符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[6]；臨床表現(xiàn)主要為咳嗽、氣喘、胸悶及呼吸困難，病機以氣郁、痰阻為主；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬知情并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾??；先天性心臟病，嚴(yán)重感染性疾病；先天性或獲得性免疫功能缺陷；近1個月有服用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；對本研究所用藥物過敏。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2014年6月至2016年1月收治的支氣管哮喘患兒84例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各42例。對照組患兒年齡3～12歲，病程為3個月至3年；研究組患兒年齡3～11歲，病程為6個月至2年。兩組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表 1。

表1 兩組患兒一般資料比較（n＝42）

1.2 方法

兩組患兒均給予常規(guī)對癥治療，哮喘間歇狀態(tài)及輕度哮喘患兒給予霧化吸入糖皮質(zhì)激素治療。中、重度患兒給予全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和抗感染治療。對照組患兒在常規(guī)對癥治療的基礎(chǔ)上給予孟魯司特鈉片（杭州默沙東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20130047，規(guī)格為每片10 mg）口服，每次5 mg，每日1次。研究組患兒在對照組治療的基礎(chǔ)上給予益氣固本湯治療，組方為車前草20 g，熟地黃16 g，黃芪、法半夏、炒白術(shù)、陳皮各 12 g，當(dāng)歸 10 g，白術(shù)、白芍、茯苓各 8 g，川芎、防風(fēng)、炙甘草各4 g，人參3 g，用水煎取汁300 mL，每日 1劑，早、晚分服。兩組患兒均連續(xù)治療4周。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：采用英國美科臨床型肺功能儀測定兩組患者的肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、用力肺活量（FVC）和FEV1／FVC；抽取兩組患者清晨空腹肘靜脈血 3 mL，靜置，3 000 r／min離心 5 min，取上層清液，并置－80℃冰箱中保存，待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定兩組患者治療前后血清 IL－4和IFN－γ水平，試劑盒均由上海江萊生物科技有限公司提供，嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行操作，采用西門子ADVIA1800型全自動生化分析儀進(jìn)行分析。

臨床療效[7]：臨床控制，咳嗽、哮喘、胸悶等臨床癥狀及體征基本消失，F(xiàn)EV1增加＞35%；顯效，臨床癥狀及體征明顯改善，F(xiàn)EV1增加25% ～35%；好轉(zhuǎn)，臨床癥狀及體征有所改善，F(xiàn)EV1增加15% ～24%；無效，臨床癥狀及體征無明顯改善，甚至惡化，F(xiàn)EV1減少或增加＜15%?？傆行В脚R床控制＋顯效＋好轉(zhuǎn)。

哮喘癥狀積分[8]：1）日間哮喘癥狀評分。無咳嗽、氣喘、胸悶、呼吸困難等哮喘癥狀，記為0分；患兒日間出現(xiàn)1次短暫癥狀，記為1分；日間2次或2次以上短暫癥狀，記為2分；日間基本都有癥狀出現(xiàn)，但對日常生活無影響，記為3分；日間大部分時間有癥狀，對日常活動有影響，記為4分；日間有嚴(yán)重癥狀，無法進(jìn)行日常生活，記為5分。2）夜間哮喘癥狀評分。夜間無哮喘癥狀，記為0分；夜間因呼吸不暢而憋醒1次或早醒情況，記為1分；夜間因呼吸不暢而憋醒2次或2次以上，記為2分；夜間多次憋醒，但可間歇入睡，記為3分；夜間無法入睡、不能平臥、端坐呼吸則記為4分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表5。兩組患者均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

目前，支氣管哮喘的發(fā)病機制尚不明確，可能與氣道慢性炎癥、細(xì)胞免疫功能紊亂、氣道反應(yīng)性增加、遺傳因素等有關(guān)[9]。也有研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘本質(zhì)上是氣道慢性非特異性炎性反應(yīng)，其中Th1／Th2比例的失衡是導(dǎo)致哮喘發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[10]。哮喘發(fā)作時，Th1細(xì)胞因子的表達(dá)減少，而Th2細(xì)胞因子的表達(dá)則明顯增加（Th2優(yōu)勢應(yīng)答），從而導(dǎo)致 Th1／Th2比例和功能失衡。IL－4由Th2細(xì)胞分泌，可通過多種作用機制加強Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，并可刺激成纖維細(xì)胞和黏液細(xì)胞的生長，從而影響支氣管哮喘患兒氣道的重塑[11]。此外，IL－4還可促進(jìn)B淋巴細(xì)胞的活化，分泌免疫球蛋白E（IgE），從而介導(dǎo)炎性細(xì)胞浸潤[12]。IFN－γ由Th1細(xì)胞分泌，可抑制Th2的增殖、分化和成熟，從而抑制IL－4的表達(dá)[13]。因此，IL－4和IFN－γ的水平可間接反映Th1／Th2的平衡狀態(tài)，其在小兒支氣管哮喘的發(fā)生、發(fā)展中可發(fā)揮重要作用。

表2 兩組患兒哮喘癥狀評分比較（s，分，n＝42）

表2 兩組患兒哮喘癥狀評分比較（s，分，n＝42）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。表 3、表 4 同。

組別 日間哮喘癥狀評分 夜間哮喘癥狀評分治療后1.74 ± 0.67 2.36 ± 0.58 4.534＜ 0.001研究組對照組t值P值治療前3.62 ± 0.78 3.58 ± 0.84 0.226 0.858治療后1.92 ± 0.53 2.43 ± 0.46 4.710＜ 0.001治療前2.98 ± 0.54 3.02 ± 0.61 0.318 0.804

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較（s，n＝42）

表3 兩組患兒肺功能指標(biāo)比較（s，n＝42）

組別FEV1（L） FVC（L） FEV1／FVC（% ）研究組對照組t值P值治療前1.58 ± 0.21 1.57 ± 0.22 0.213 0.866治療后2.08 ± 0.34 1.69 ± 0.18 6.570＜ 0.001治療前2.31 ± 0.37 2.32 ± 0.32 0.133 0.916治療后2.86 ± 0.35 2.38 ± 0.36 6.196＜ 0.001治療前67.89 ± 6.76 67.92 ± 6.81 0.020 0.987治療后73.24 ± 7.38 69.82 ± 7.29 2.137 0.036

表4 兩組患兒血清炎性因子水平比較（s，pg／mL，n＝42）

表4 兩組患兒血清炎性因子水平比較（s，pg／mL，n＝42）

IL－4 IFN－組別研究組對照組t值P值治療前22.84 ± 3.56 23.02 ± 3.68 0.228 0.857治療后11.79 ± 2.58 16.42 ± 2.64 8.129＜ 0.001治療前6.33 ± 1.38 6.29 ± 1.42 0.131 0.917治療后12.26 ± 2.36 8.12 ± 1.64 9.336＜ 0.001

表5 兩組患兒臨床療效比較[例（%），n＝42]

吸入型糖皮質(zhì)激素是目前臨床治療支氣管哮喘的常用藥物，其雖能控制患兒的病情，但無法根治，且長期吸用糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)較大，患兒依從性低，不利于其康復(fù)。白三烯作為一種重要的炎性介質(zhì)，在哮喘的發(fā)病過程中起重要作用，其可通過刺激特異性白三烯D4受體，誘導(dǎo)機體支氣管平滑肌痙攣，引起氣道反應(yīng)性增加，從而導(dǎo)致氣道阻塞[14]。孟魯司特鈉為白三烯受體阻抗劑，具有高效性和高特異性，其可通過有效抑制白三烯與受體的結(jié)合，從而抑制白三烯自身合成和釋放，抑制白三烯所引起的氣道炎性反應(yīng)，減少氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞（EOS）的滲出和粘連，控制氣道血管通透性，緩解氣道的炎癥和痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，從而起到緩解氣道阻塞和改善肺功能的作用[15]。

支氣管哮喘屬中醫(yī)“喘證”“哮病”“痰飲”等范疇，是一種邪實正虛之病癥，其病機主要為“痰阻”。痰之本，水也，源于腎；痰之動，濕也，主于脾；痰之末，肺也，貯于肺。因此，支氣管哮喘的病理基礎(chǔ)在于肺、脾、腎功能失調(diào)。哮喘緩解期患兒虛實夾雜，但以正虛為主，故治療當(dāng)以益氣固表、健脾補腎、燥濕化痰。益氣固本湯由黃芪、當(dāng)歸等14味中藥組方，各藥配伍，共奏益氣固本、燥濕化痰之功效，其可益氣固表，增強肺衛(wèi)的防御能力；補氣活血，養(yǎng)先、后天之本；理氣和中，燥濕化痰，以祛除病因、消除痰邪?，F(xiàn)代藥理研究表明，黃芪中的黃芪皂苷具有保肝、利尿、抗應(yīng)激等作用，且對細(xì)胞免疫和體液免疫均有調(diào)節(jié)作用[16]；而黃芪多糖則可提高血清IFN－γ水平，通過促進(jìn)IFN－γ的分泌來抑制IL－4的表達(dá)，從而起到調(diào)節(jié)Th1／Th2平衡的作用。當(dāng)歸具有抗炎、抑菌、擴張支氣管、解痙平喘等作用，其主要成分阿魏酸則可通過降低血清P－選擇素水平，延緩哮喘的進(jìn)展[17]。甘草中的甘草酸可明顯減少氣道內(nèi)炎性細(xì)胞和EOS的浸潤，緩解氣道的炎癥和痙攣，降低氣道高反應(yīng)性[18]。此外，陳皮具有祛痰、擴張支氣管等作用，熟地黃具有滋補肝腎、清熱涼血、消炎等作用[19－20]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患兒的哮喘癥狀評分和肺功能指標(biāo)均明顯改善，血清IL－4水平明顯降低，而血清IFN－γ水平明顯升高，效果均優(yōu)于對照組。提示聯(lián)合用藥可有效緩解患兒的臨床癥狀和體征，改善患兒的肺功能，并調(diào)節(jié)Th1／Th2的平衡。原因可能是，孟魯司特鈉在降低氣道高反應(yīng)性的同時，可有效調(diào)節(jié)Th1／Th2的平衡。益氣固本湯的聯(lián)用，亦能通過減少氣道內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤，緩解氣道的炎癥和痙攣，降低氣道高反應(yīng)性，從而有效改善患兒的臨床癥狀和體征，調(diào)節(jié)血清IL－4和IFN－γ水平。益氣固本湯治療支氣管哮喘的作用機制可能與其可降低血清P－選擇素水平，調(diào)節(jié)血清IL－4和IFN－γ水平，減少氣道內(nèi)炎性細(xì)胞和EOS的浸潤有關(guān)。本研究由于樣本量較小，有關(guān)益氣固本湯聯(lián)合孟魯司特鈉治療小兒支氣管哮喘的臨床療效及其對Th1／Th2平衡的調(diào)節(jié)作用，有待進(jìn)一步進(jìn)行大樣本量的研究。

綜上所述，益氣固本湯聯(lián)合孟魯司特鈉可有效緩解患兒的臨床癥狀和體征，改善患兒肺功能，調(diào)節(jié)血清IL－4和IFN－γ水平，值得臨床應(yīng)用。