疏肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對(duì)腦損傷標(biāo)志物水平的影響研究

王 彬，楊開波，劉光美

（四川省攀枝花市第三人民醫(yī)院，四川 攀枝花 617061）

精神分裂癥為臨床常見的重性精神病，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，具有致殘率高、難治愈、需終身治療的特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)和知覺(jué)、行為、思維、情感等多方面的障礙[1]。近年來(lái)的發(fā)病率逐年增高，且有年輕化趨勢(shì)，嚴(yán)重影響健康[2]。目前，本病臨床治療以藥物為主，傳統(tǒng)的抗精神病藥物療效雖好，但隨著發(fā)病次數(shù)的增加，療效也逐漸下降，且逐漸出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，限制了進(jìn)一步治療[3]。阿立哌唑?yàn)樾滦涂咕癫∷幬?，?－羥色胺 2A（5－HT2A）受體拮抗劑，有抗抑郁、抗焦慮、控制激烈行為的作用，能明顯改善精神分裂癥患者的臨床癥狀[4]。疏肝解郁膠囊是由貫葉金絲桃和刺五加經(jīng)現(xiàn)代工藝制備而成的純中藥制劑，有疏肝健脾、補(bǔ)腎益智、安神清心的作用，對(duì)睡眠障礙、神經(jīng)衰弱、精神分裂癥等精神類疾病均有較好療效[5]。本研究中觀察了疏肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥的療效及對(duì)血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、S100β鈣結(jié)合蛋白（S100β）及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）水平的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神障礙診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表（BPRS）評(píng)分高于35分；初次發(fā)?。恢委熐?周內(nèi)未服用過(guò)其他抗精神病藥物；本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者家屬知情同意且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：重癥肌無(wú)力；嚴(yán)重心、肝、腎等臟器疾??；嚴(yán)重軀體疾??；有嚴(yán)重自殺念頭；妊娠期或哺乳期。

病例選擇與分組：選擇我院2015年1月至2017年12月收治的精神分裂癥患者97例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（48例）和治療組（49例）。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對(duì)照組患者給予阿立哌唑片（浙江大冢制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20061304，規(guī)格為每片5 mg）口服，起始劑量為5 mg／d，1次／日，其后根據(jù)病情1周內(nèi)逐漸加量至20 mg／d，1次／日。治療組患者在此基礎(chǔ)上加服疏肝解郁膠囊（成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 Z20080580，規(guī)格為每粒 0.36 g）2 粒 ／次，1 次 ／日，每晚睡前服用。兩組患者均連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：睡眠質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評(píng)價(jià)并比較，量表包含入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠質(zhì)量、睡眠障礙、睡眠效果、催眠藥物、日間功能7個(gè)方面，分別評(píng)0～3分，滿分為21分，總分越高表示睡眠質(zhì)量越差[7]；精神狀態(tài)評(píng)價(jià)，應(yīng)用BPRS量表評(píng)價(jià)并比較，量表包括思維障礙、缺乏活力、激活性、焦慮抑郁、敵對(duì)猜疑5個(gè)方面，分別評(píng)0～15分，滿分為75分，總分越高表示精神狀態(tài)越差[8]；神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)，采集兩組患者空腹靜脈血5 mL，以2 000 r／min的轉(zhuǎn)速，13.5 cm的離心半徑，離心15 min以分離血清，2～8℃冰箱中保存，備用，檢測(cè)并比較神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)，包括S100β，NSE，BDNF。均采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫（ELISA）法測(cè)定，檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海盈公酶聯(lián)檢測(cè)試劑有限公司，操作嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行。

臨床療效[9]：顯效，狂躁不安、偏執(zhí)、抑郁、焦慮、幻聽幻覺(jué)、敏感多疑、強(qiáng)迫急躁等臨床癥狀完全好轉(zhuǎn)，BPRS和PSQI評(píng)分降低80%以上；有效，前述癥狀有改善，BPRS和PSQI評(píng)分降低30% ～80%；無(wú)效，前述癥狀無(wú)改善，甚至有所加重，BPRS和PSQI評(píng)分降低30%以下?？傆行В斤@效＋有效。

安全性評(píng)價(jià)：記錄并比較患者治療過(guò)程中口苦、頭暈頭痛、視物模糊、嗜睡等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，行 χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以s表示，數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，方差齊性，行 t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表4。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

表4 兩組患者PSQI和BPRS評(píng)分及腦損傷標(biāo)志物水平比較（s）

表4 兩組患者PSQI和BPRS評(píng)分及腦損傷標(biāo)志物水平比較（s）

注：與本組治療前比較， P ＜0.05。

PSQI評(píng)分（分） BPRS評(píng)分（分） S100 （ng／mL） NSE（ g／L） BDNF（ng／mL）組別對(duì)照組（n＝48）治療組（n＝49）t值P值治療前16.10 ±4.25 15.98 ±4.84 0.130 0.449治療后12.07 ±3.18 7.15 ±2.67 8.259 0.000治療前56.84 ±8.12 56.05 ±8.33 0.473 0.319治療后39.03 ±5.20 28.42 ±4.36 10.898 0.000治療前0.50 ± 0.05 0.49 ± 0.06 0.891 0.188治療后0.35 ±0.03 0.19 ±0.02 30.965 0.000治療前16.91 ±1.34 16.85 ±1.40 0.216 0.415治療后12.48 ±1.05 8.51 ±0.86 20.391 0.000治療前6.02 ±0.54 6.13 ±0.61 0.940 0.175治療后8.34 ±0.67 9.96 ±0.70 11.640 0.000

3 討論

研究認(rèn)為，精神分裂癥為伴腦器質(zhì)性改變的疾病，存在神經(jīng)髓鞘脫失、神經(jīng)元壞死和神經(jīng)元細(xì)胞膜完整性與血腦屏障破壞[10]。NSE，S100β，BDNF是臨床評(píng)估腦損傷的標(biāo)志物，其水平能用于評(píng)價(jià)藥物治療精神分裂癥的療效和患者預(yù)后情況[11]。阿立哌唑是多巴胺D2受體的部分激動(dòng)劑，當(dāng)腦區(qū)中有過(guò)量多巴胺存在時(shí)，能對(duì)多巴胺發(fā)揮下調(diào)作用，改善陽(yáng)性癥狀；但腦區(qū)中多巴胺不足時(shí)，能對(duì)多巴胺發(fā)揮上調(diào)作用，從而改善陰性癥狀和認(rèn)知功能，發(fā)揮治療精神分裂癥的作用[12]。祖國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，精神分裂癥是由于情志不舒、氣機(jī)郁滯、臟腑功能失調(diào)所致，治療應(yīng)以疏肝健脾、怡情易性、理氣開郁為宜[13]。疏肝解郁膠囊含貫葉金絲桃和刺五加2種中藥，主要成分有間苯三酚類、苯并二蒽酮類、黃酮類化合物等，臨床主要用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)官能癥、抑郁性神經(jīng)癥、精神分裂癥等疾病的治療[14]。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.01），提示聯(lián)合用藥的臨床療效顯著，這可能是由于兩藥具有協(xié)同作用；治療后，兩組患者 PSQI及BPRS評(píng)分均明顯低于治療前（P＜0.05），且治療組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥能進(jìn)一步提高精神分裂癥患者的睡眠質(zhì)量和精神狀態(tài)。疏肝解郁膠囊中貫葉金絲桃具有涼血養(yǎng)陰、清熱解毒、開郁安神功效，刺五加具有補(bǔ)腎安心、益氣健脾功效[15]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，疏肝解郁膠囊中黃酮類、間苯三酚類等化合物能抑制神經(jīng)中樞的多巴胺、5－HT、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取，提高突觸間隙中的單胺遞質(zhì)濃度，從而改善患者的精神狀態(tài)和睡眠質(zhì)量[16]。兩組患者治療后血清 S100β及 NSE水平均明顯低于治療前，血清BDNF水平均明顯高于治療前，且治療組水平變化均優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥能改善精神分裂癥患者腦損傷程度。NSE是由神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞生成的酸性胞漿蛋白，在中樞神經(jīng)元受到損傷時(shí)，其從神經(jīng)元內(nèi)漏出至腦脊液中，經(jīng)血腦屏障進(jìn)入血液，導(dǎo)致血清NSE水平明顯升高[17]；S100β是由大腦膠質(zhì)細(xì)胞生成的蛋白質(zhì)，在中樞神經(jīng)元受到損傷時(shí)，進(jìn)入血液，其血清水平明顯上升[18]；BDNF是廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素，能調(diào)節(jié)神經(jīng)元的可塑性，對(duì)神經(jīng)元有修復(fù)和保護(hù)作用[19]。疏肝解郁膠囊可能通過(guò)調(diào)節(jié)三者水平來(lái)發(fā)揮治療神經(jīng)分裂癥的作用[20]。兩組患者治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率均較低且相當(dāng)，提示聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上所述，疏肝解郁膠囊聯(lián)合阿立哌唑治療精神分裂癥臨床療效顯著，能提高睡眠質(zhì)量，改善血清NSE，S100β，BDNF水平，且安全性較好，值得臨床推廣。