適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服卡培他濱化療治療局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后患者的臨床效果

余一鋒

[摘要]目的 探討適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服卡培他濱化療治療局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后患者的臨床效果。方法 選取2013年4月～2015年5月廈門(mén)市腫瘤醫(yī)院放療科收治的87例局部進(jìn)展期接受直腸癌根治性手術(shù)患者作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組（42例）和實(shí)驗(yàn)組（45例）。對(duì)照組患者采用單純調(diào)強(qiáng)放療，照射劑量45 Gy，總照射次數(shù)為28次，每周5次；實(shí)驗(yàn)組患者在此基礎(chǔ)上給予同步口服卡培他濱（825 mg/m2）化療，每周一至周五與放療同步。比較兩組患者的總生存率、無(wú)瘤生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 兩組患者的3年總生存率、無(wú)瘤生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的手足綜合征、骨髓抑制總發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服卡培他濱化療治療局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后患者的臨床效果較好，3年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率及局部復(fù)發(fā)率低于單純放療，急性不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高，但均可以耐受。

[關(guān)鍵詞]局部進(jìn)展期直腸癌；適形調(diào)強(qiáng)放療；卡培他濱；放化療

[中圖分類號(hào)] R735.37 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）11（b）-0081-03

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of conformal intensity modulated radiation therapy with oral capecitabine chemotherapy in patients with advanced rectal cancer after surgery. Methods Eighty-seven with advanced rectal cancer patients after radical surgery in Department of Radiation Oncology of Xiamen Cancer Hospital from April 2013 to May 2015 were selected as subjects， and were randomly divided into the control group （n=42） and the experiment group （n=45）. The control group was treated by simple intensity modulated radiation therapy with total dose of 45 Gy， 5 times per week and 28 times in total. On the basis of it， the experiment group received capeticitabine radiochemo therapy （825 mg/m2）， form Monday to Friady. The overall survival rate， tumor-free survival rate， distant metastasis rate， local recurrence rate and adverse reaction were compared between the two groups. Results The 3-year overall survival rate and the tumor-free survival rate of the two groups were compared， and the differences were not statistically significant （P>0.05）. The distant metastasis rate and local recurrence rate were lower in the experimental group than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of hand-foot syndrome and bone marrow suppression in the experment goup were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion Conforual intestity modulated radiotherapy with oral capecitabine has better effets and 3-year destant metastasis rateand local recurrence rate on advanced rectal cancer were lower，though the incidences of acute adverse reactions were increased at some extent which were tolerable.

[Key words] Advanced rectal cancer； Conformal intestity-modulated radiotherapy； Capecitabine； Chemoradiotherapy

直腸癌是一種臨床常見(jiàn)的惡性消化道腫瘤，在大腸癌中占60%左右，好發(fā)于老年人。流行病學(xué)顯示，世界范圍內(nèi)直腸癌發(fā)病率及死亡率僅低于肺癌[1-2]。手術(shù)治療是直腸癌患者的重要治療方法，大部分早期患者經(jīng)手術(shù)治療后均可取得較滿意的效果。但直腸局部解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜，局部進(jìn)展期直腸癌根治術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，患者往往因此而死亡[3]。以往對(duì)于局部晚期直腸癌患者行根治術(shù)后常規(guī)行局部放療，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，此類患者術(shù)后采用放療聯(lián)合同期化療方案對(duì)于降低局部復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)意義重大。局部放療聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸化療是常見(jiàn)同步化療方案，但48 h持續(xù)靜脈泵入氟尿嘧啶不良反應(yīng)較多且遠(yuǎn)期生存質(zhì)量不佳，如何選擇同步化療藥物顯得尤為重要。本研究選取廈門(mén)市腫瘤醫(yī)院放療科收治的87例局部進(jìn)展期接受直腸癌根治性手術(shù)患者作為研究對(duì)象，探討適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服卡培他濱化療治療局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后患者的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年4月～2015年5月廈門(mén)市腫瘤醫(yī)院放療科收治的87例局部進(jìn)展期接受直腸癌根治性手術(shù)患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：全部入選患者的Karnofsky功能狀態(tài)（KPS）評(píng)分≥70分，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核及同意，患者均知曉本研究情況并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重心、肝、腎功能等嚴(yán)重不全的患者，以及合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及其他惡性腫瘤的患者。將其隨機(jī)分為對(duì)照組（42例）和實(shí)驗(yàn)組（45例）。對(duì)照組中，男30例，女12例；年齡38～76歲，中位年齡64歲；術(shù)后病理分期：Ⅱ期24例，Ⅲ期18例。實(shí)驗(yàn)組中，男28例，女17例；年齡39-75歲，中位年齡63.5歲；術(shù)后病理分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對(duì)照組患者采取單純調(diào)強(qiáng)放療，患者仰臥位，用螺旋CT增強(qiáng)掃描，掃描層厚5 mm，CT成像后傳送到TPS工作站，然后在TPS上勾畫(huà)靶區(qū)，靶區(qū)包括臨床靶區(qū)（CTV）和計(jì)劃靶區(qū)（PTV）。其中CTV包括腫瘤瘤床、直腸系膜、盆腔淋巴結(jié)引流區(qū)、吻合口及會(huì)陰手術(shù)瘢痕（Miles手術(shù)）及坐骨直腸窩（中下段），PTV勾畫(huà)過(guò)程中需考慮器官運(yùn)動(dòng)與擺位誤差，將CTV勾畫(huà)的范圍擴(kuò)大1 cm，并勾畫(huà)雙側(cè)股骨頭、小腸、膀胱等危及器官并進(jìn)行評(píng)估。放射治療方式采用5野調(diào)強(qiáng)放療，總劑量為45 Gy，1.8 Gy/次，每周5次。實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服卡培他濱825 mg/m2同步化療，每天口服2次，每周一至周五與放療同步進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo)

比較兩組患者的總生存率、無(wú)病生存率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。隨訪3年，記錄總生存例數(shù)、無(wú)瘤生存例數(shù)、局部復(fù)發(fā)例數(shù)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移例數(shù)。不良反應(yīng)評(píng)估根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）抗癌藥物不良反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE）[4]進(jìn)行，包括急性不良反應(yīng)（如惡心、嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征等）和晚期不良反應(yīng)（放射性膀胱炎、吻合口炎癥等）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組患者3年無(wú)瘤生存率、總生存率、局部復(fù)發(fā)率及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率的比較

兩組患者的3年總生存率、無(wú)瘤生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

實(shí)驗(yàn)組患者的手足綜合征、骨髓抑制總發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者發(fā)生的骨髓抑制主要以1～2級(jí)為主，經(jīng)治療后均可得到緩解。兩組腹瀉均以1～2級(jí)為主，給予止瀉、調(diào)節(jié)腸道菌群等治療后可緩解。兩組患者的惡心、嘔吐，泌尿系炎癥及腹瀉發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表2）。晚期，兩組患者均未見(jiàn)放射性膀胱炎。實(shí)驗(yàn)組出現(xiàn)2例吻合口炎癥，予以積極處理后好轉(zhuǎn)。

3討論

直腸癌在我國(guó)的發(fā)病率占惡性腫瘤總發(fā)病率的7%～8%，是致死性較高的消化道惡性腫瘤。根治性手術(shù)治療是直腸患者的重要治療方法，早期直腸癌患者經(jīng)手術(shù)治療后效果良好。但直腸癌病變位置特殊、局部解剖比較復(fù)雜，多種因素均可影響手術(shù)治療患者的預(yù)后。特別是腫瘤侵犯肌層或淋巴結(jié)陽(yáng)性患者術(shù)后復(fù)發(fā)率高達(dá)50%～60%[5-6]。隨著輔助放化療在直腸癌根治術(shù)后患者中的廣泛應(yīng)用，直腸癌的局部控制率及生存率均獲得明顯改善[7]。術(shù)后放射治療最大優(yōu)勢(shì)是可以明確直腸癌患者的分期及放療適應(yīng)癥，可以減少早期直腸癌患者的不必要照射。但是直腸癌根治術(shù)后因周?chē)軗p傷，導(dǎo)致亞臨床病灶處于乏氧狀態(tài)，降低了放射敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療能夠提高約10%的局部控制率，但未在生存率上得到改善[8]。因此，放化綜合治療能否在提高局部控制率的基礎(chǔ)上改善生存率，將成為局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后治療的研究熱點(diǎn)。

既往研究，放療和化療可殺滅處于不同周期的腫瘤細(xì)胞，化療可以改善腫瘤乏氧同時(shí)，還可以殺滅微小轉(zhuǎn)移灶[9]，同步放化療可有效治療腫瘤，提高治療效果，減少局部復(fù)發(fā)。研究顯示，局部晚期直腸癌術(shù)后行同步放化療，可有效控制局部復(fù)發(fā)及降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，同時(shí)可延長(zhǎng)總生存時(shí)間[10]。目前氟尿嘧啶聯(lián)合葉酸治療是局部進(jìn)展期直腸癌根治術(shù)后推薦方案，但是氟尿嘧啶連續(xù)靜脈微泵，明顯增加了靜脈炎及藥物外滲概率，給患者帶來(lái)諸多不便，因而患者依從性差導(dǎo)致療效下降。

卡培他濱為一種氟尿嘧啶藥物，患者口服后可在體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏?。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞中胸腺嘧啶磷酸酶的活性明顯高于正常組織，比氟尿嘧啶更有靶向作用。氟尿嘧啶通過(guò)插入腫瘤細(xì)胞DNA中，阻斷DNA鏈，抑制DNA的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄，同時(shí)氟尿嘧啶可將腫瘤細(xì)胞在G1期的時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)揮放療增敏作用。Lim等[11]報(bào)告，直腸癌術(shù)前或術(shù)后輔助放化療中分別卡培他濱或氟尿嘧啶，臨床試驗(yàn)提高卡培他濱在局部晚期直腸癌同步放化療中的地位。本研究實(shí)驗(yàn)組放療同步卡培他濱化療，結(jié)果提示，兩組患者的3年總生存率、無(wú)瘤生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；實(shí)驗(yàn)組患者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、局部復(fù)發(fā)率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），這與國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道一致[12-13]，提示對(duì)比單純放療，局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后同步放療可取得較好療效。

術(shù)后輔助放化療是局部晚期直腸癌綜合治療的重要手段，但其毒性反應(yīng)明顯增大，通常表現(xiàn)為骨髓抑制、腹瀉、泌尿系炎癥、手足綜合征等。既往研究發(fā)現(xiàn)，直腸癌術(shù)后行同步放化療3級(jí)以上白細(xì)胞下降率為25%，3級(jí)以上腹瀉發(fā)生率為26%[14]，但早期研究主要放療以普通放療為主，同步化療多采用氟尿嘧啶為主，可能與正常組織保護(hù)差、氟尿嘧啶副反應(yīng)較嚴(yán)重有關(guān)。本研究中顯示調(diào)強(qiáng)放療腹瀉發(fā)生率38.1%，其中3級(jí)以上腹瀉發(fā)生率為7.1%，經(jīng)過(guò)止瀉、支持治療后均能緩解，而3級(jí)以上的毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于既往相關(guān)研究[15]，顯示適形調(diào)強(qiáng)放療在保護(hù)正常組織、降低毒副方面優(yōu)勢(shì)明顯。研究結(jié)果提示，實(shí)驗(yàn)組患者的手足綜合征、骨髓抑制發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但相關(guān)不良反應(yīng)以1～2級(jí)為主，予以對(duì)癥治療后均能改善。從而證實(shí)調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合卡培他濱化療是安全的，其不良反應(yīng)可接受。

綜上所述，適形調(diào)強(qiáng)放療聯(lián)合口服卡培他濱化療治療局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后患者可獲得較好療效。急性不良反應(yīng)有所升高，但均可以耐受。

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（收稿日期：2018-07-27 本文編輯：孟慶卿）