自噬相關(guān)基因在腫瘤發(fā)生中的功能及作用機(jī)制

藍(lán)振瑋 丁磊 崔清華

[摘要]自噬是一種廣泛存在于真核細(xì)胞中與溶酶體降解細(xì)胞組分相關(guān)的、進(jìn)化上高度保守的、多種基因和信號(hào)通路共同調(diào)控的重要生理、生化過程。生物體依靠自噬維持細(xì)胞的自我保護(hù)、蛋白代謝和細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境平衡。近年來，隨著對(duì)腫瘤研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與自噬的紊亂密切相關(guān)。多種自噬相關(guān)基因（ATGs）通過不同的信號(hào)調(diào)節(jié)通路和機(jī)制，對(duì)腫瘤進(jìn)行雙重調(diào)節(jié)。本文著重介紹自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用，特別是幾種重要的自噬相關(guān)基因在腫瘤發(fā)展中的功能及分子信號(hào)通路。

[關(guān)鍵詞]自噬；自噬性細(xì)胞死亡；腫瘤；自噬相關(guān)基因

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-4721（2018）11（b）-0024-05

[Abstract] Autophagy is an important physiological and biochemical process widely existing in eukaryotic cells， which is associated with lysosomal degradation of cell components and highly conserved in evolution and regulated by a variety of genes and signaling pathways. Organisms rely on autophagy to maintain cell self-protection， protein metabolism and the balance of intracellular and extracellular environment. In recent years， with the deepening of cancer research， it is found that the occurrence and development of tumors are closely related to the disorder of autophagy. Multiple autophagy-related genes （ATGs） conduct double-regulation for tumors through different signaling pathways and mechanisms. This review focuses on the role of autophagy in tumorigenesis and development， especially the functions and molecular signaling pathways of several important autophagy-related genes in tumorigenesis.

[Key words] Autophagy； Autophagic cell death； Tumor； Autophagy related genes

自噬（autophagy）是細(xì)胞依賴溶酶體進(jìn)行我保護(hù)、自我穩(wěn)定、在進(jìn)化上高度保守，降解細(xì)胞內(nèi)大分子物質(zhì)、受損細(xì)胞器、錯(cuò)誤折疊蛋白和長壽命蛋白，實(shí)現(xiàn)大分子成分的循環(huán)再利用而維持正常細(xì)胞內(nèi)環(huán)境平衡的一個(gè)重要的生物學(xué)代謝過程[1-2]。自噬對(duì)機(jī)體的質(zhì)量控制、維持組織內(nèi)部穩(wěn)定和能量供應(yīng)等生理過程多層面發(fā)揮重要的調(diào)控作用。處于正常范圍的自噬對(duì)細(xì)胞的生長發(fā)育起一定的保護(hù)和修復(fù)作用，但是過度的自噬可破壞細(xì)胞內(nèi)正常的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，導(dǎo)致不可逆的細(xì)胞損傷和死亡，亦可誘發(fā)細(xì)胞凋亡與壞死。近年來的研究表明，自噬參與惡性腫瘤、神經(jīng)退行性疾病、組織纖維化、心血管疾病和免疫性疾病等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。按照細(xì)胞內(nèi)底物被降解的方式和運(yùn)送到溶酶體腔方式的差異，自噬被分為3種類型：巨自噬（macroautophagy）、微自噬（microautophagy）、分子伴侶介導(dǎo)的自噬（chaperone-mediate autophgy）[3]。因?yàn)榫拮允砂l(fā)生的普遍性，在大多數(shù)情況下巨自噬就是通常所說的自噬，也是目前研究的最詳細(xì)的一種自噬形式。巨自噬不僅能降解大分子物質(zhì)和細(xì)胞器來保護(hù)細(xì)胞，也通過自噬介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生自噬性細(xì)胞死亡，是真核生物細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)降解蛋白、細(xì)胞器的主要機(jī)制[4]。人類的疾病過程復(fù)雜，自噬與腫瘤之間的關(guān)系也未能完全明確。在有些腫瘤中，自噬可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，激活細(xì)胞的程序性死亡。另外，自噬也可以通過多種機(jī)制和信號(hào)途徑對(duì)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，使細(xì)胞在應(yīng)激條件下得以存活，所以自噬對(duì)腫瘤的影響并不是單方面的有利或有害，其具體情況要對(duì)癌癥類型進(jìn)行區(qū)別。自噬相關(guān)的多種關(guān)鍵分子被廣泛深入研究，發(fā)現(xiàn)該過程在酵母和人類中表現(xiàn)出高度的進(jìn)化保守性。一系列酵母中自噬相關(guān)基因的同源物在哺乳動(dòng)物中被廣泛發(fā)現(xiàn)，其中幾個(gè)核心的自噬相關(guān)基因在自噬體形成所必需的兩個(gè)泛素化系統(tǒng)中起作用。本文主要論述自噬與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，并對(duì)一些重要的自噬相關(guān)基因（autophagy-related-genes，ATGs）進(jìn)行總結(jié)，了解ATGs的功能以及其在腫瘤中的作用。

1自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的抑制作用

自噬在最初被認(rèn)為是腫瘤抑制的一種機(jī)制，這一說法來源于早期的一些研究，在人前列腺癌，乳腺癌，卵巢癌中，Beclin-1這一自噬基因有40%～75%缺失[5]。Beclin-1雜合突變的小鼠也傾向于引發(fā)肝癌、肺癌以及淋巴癌，除此之外，雜合缺失的Beclin-1會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)展，但當(dāng)它高表達(dá)時(shí)則會(huì)抑制腫瘤的發(fā)生。在細(xì)胞系的研究中發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞的自噬標(biāo)志蛋白微管相關(guān)蛋白1輕鏈3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）以及Beclin-1相比于正常表皮細(xì)胞是低表達(dá)的[6]。另一方面，自噬能夠抑制組織細(xì)胞從正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化成癌細(xì)胞，對(duì)于基因組的穩(wěn)定性以及清除細(xì)胞內(nèi)突變物質(zhì)而言，一定的自噬應(yīng)答是有必要的，因?yàn)樽允赡軌蜃柚拱┺D(zhuǎn)化物質(zhì)的積累。特別是受損細(xì)胞器的滯留會(huì)導(dǎo)致活性氧的增加而使突變率大大增高，自噬能夠清除損傷的線粒體、泛素化氧化還原聚合物，避免毒性活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）的過度累積。對(duì)于線粒體自噬而言，自噬可以清除由細(xì)胞周期異常產(chǎn)生的物質(zhì)達(dá)到穩(wěn)定基因組的功能。也有研究表明，在一定條件下自噬能促進(jìn)自體吞噬的細(xì)胞死亡，但是自噬性的細(xì)胞死亡并不能導(dǎo)致癌細(xì)胞的數(shù)量大大減少，而且自噬性細(xì)胞死亡普遍存在于正常細(xì)胞而不僅限于癌細(xì)胞，所以自噬導(dǎo)致癌細(xì)胞的數(shù)量減少也受到一定的限制，目前也無法直接證明自噬相關(guān)基因的缺陷是癌癥發(fā)展的必要條件。

2自噬在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的促進(jìn)作用

許多研究表明，相比正常細(xì)胞以及組織，癌細(xì)胞更加依賴自噬。主要是由于癌細(xì)胞的高增殖率常會(huì)引起腫瘤微環(huán)境的固有缺失、代謝增加、物質(zhì)合成需求增加，癌細(xì)胞為了能在這種不利的環(huán)境下生存，需要依靠自噬獲取更多的能量，所以，在腫瘤缺氧區(qū)域的自噬會(huì)被上調(diào)。在Ras基因轉(zhuǎn)化的腫瘤細(xì)胞中，自噬上調(diào)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生存生長，并且在Ras-driven腫瘤中由于自噬缺失，引起線粒體代謝缺失、產(chǎn)生壓力敏感性[7]。在腫瘤發(fā)生的早期階段，自噬能夠促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生以及對(duì)治療的耐藥性。臨床研究表明，抑制自噬可增強(qiáng)化療藥物的抗癌活性，并且在臨床的試驗(yàn)中進(jìn)行了驗(yàn)證，所以傳統(tǒng)單一的治療方案存在一定的缺陷。主要是由于治療干預(yù)引起的缺少血液供給、選擇性壓力，使癌細(xì)胞暴露在缺氧、營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的代謝壓力的條件下，為使腫瘤細(xì)胞有一個(gè)較高的增殖速率，自噬水平快速上調(diào)，為細(xì)胞提供更多的營養(yǎng)和能量[8]。

3 ATGs在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用

自噬的形成過程是多種基因與相關(guān)蛋白參與的過程，特別是自噬相關(guān)蛋白在自噬形成過程中起重要的調(diào)節(jié)作用。

3.1 ATGs-ATG6

ATGs-ATG6位于第17號(hào)染色體上由450個(gè)氨基酸形成的52KDa的蛋白質(zhì)，人類中也叫Beclin-1基因，與酵母ATG6是同源物。ATG6能夠與B淋巴細(xì)胞瘤-2基因（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）、磷脂酰肌醇3激酶Ⅲ （phosphoinositide 3-kinase class Ⅲ，PIK3 classⅢ）相互作用參與細(xì)胞的自噬以及細(xì)胞死亡。研究表明，在肝硬化的多發(fā)性膽囊癌發(fā)生的早期階段，Beclin-1的表達(dá)增加與膽管癌的發(fā)生有關(guān)[9]。在白血病細(xì)胞中過表達(dá)的Becclin-1能顯著誘導(dǎo)自噬性細(xì)胞死亡[10]。在口腔癌中，Beclin-1過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)展，且與不良預(yù)后相關(guān)[11]。在肺癌中，Beclin-1高表達(dá)與有利的臨床病理特征和良好的預(yù)后相關(guān)，因此Beclin-1可以作為非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的潛在指標(biāo)。高表達(dá)的Beclin-1在結(jié)直腸癌患者中表現(xiàn)預(yù)后不良，抑制Beclin-1表達(dá)會(huì)使細(xì)胞侵襲性減弱[12]。另一方面，有研究表明，Beclin-1低表達(dá)也會(huì)促進(jìn)某些癌癥的發(fā)生。在小鼠中敲除Beclin-1后，自噬過程會(huì)受到抑制隨之而來的是自發(fā)性腫瘤的發(fā)生，包括淋巴瘤、肝癌、肺癌[13]。此外，Beclin-1在調(diào)節(jié)生長因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中也起作用，且解釋了Beclin-1缺失會(huì)增強(qiáng)乳腺癌進(jìn)程的機(jī)制[14]。在骨肉瘤的發(fā)展進(jìn)程中，Beclin-1在其增殖過程中起重要作用，當(dāng)敲除Beclin-1后，能夠?qū)е鹿侨饬黾?xì)胞的生長、侵襲以及轉(zhuǎn)移[15]。Beclin-1還可以延緩細(xì)胞周期，通過有絲分裂信號(hào)傳導(dǎo)增高G1期細(xì)胞的比例，導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制。當(dāng)細(xì)胞受到輻射損害時(shí)，Beclin-1還能調(diào)節(jié)DNA損傷修復(fù)[16]。細(xì)胞質(zhì)Beclin-1表達(dá)與癌癥類型相特異，如Beclin-1低表達(dá)與乳腺癌、卵巢癌、肺癌、肝細(xì)胞癌、膽管癌、胰腺癌、下鼻咽癌、喉癌、食管癌、十二指腸癌、胃癌、淋巴瘤等相關(guān)。Beclin-1高表達(dá)與鼻咽腫瘤、子宮內(nèi)膜癌和結(jié)腸直腸癌等相關(guān)。

3.2 ATGs-ATG8

ATGs-ATG8位于第16號(hào)染色體上由117個(gè)氨基酸形成14KDa的蛋白質(zhì)，在高等哺乳動(dòng)物中存在 GABARAP、GABARAPL1、GABARAPL2、MAP 1LC3A、MAP1LC3B、MAP1LC3B2、MAP1LC3C多個(gè)同源蛋白。其中哺乳動(dòng)物MAP1LC3A（LC3A）和MAP1 LC3B（LC3B）蛋白被廣泛研究。它是一個(gè)泛素化蛋白，是自噬體膜形成的關(guān)鍵分子成分之一，在哺乳動(dòng)物自噬中通常用作自噬體形成的標(biāo)記，也用作自噬活性的度量。從LC3的表達(dá)情況可以看出自噬活動(dòng)的提高能在惡劣的條件下保護(hù)肝癌干細(xì)胞[17]，且LC3表達(dá)與性別、腫瘤大小、腫瘤時(shí)期、生存數(shù)量有顯著的相關(guān)性[18]。LC3上調(diào)與唾液腺腺樣囊性癌（salivary adenoid cystic carcinoma，SACC）的發(fā)生、進(jìn)展相關(guān)，表明它們可能是SACC的有用的分子靶標(biāo)[19]。低水平的LC3Ⅱ在腎透明細(xì)胞癌中可以反映腎透明細(xì)胞癌的預(yù)后不良。在結(jié)直腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，LC3在癌組織中的表達(dá)高于癌旁組織[20]，且自噬相關(guān)蛋白LC3A、LC3B在肺癌初期可作為分類、分化、轉(zhuǎn)移的潛在的生物標(biāo)志物[21]。

3.3 ATGs-ATG5

ATGs-ATG5位于第6號(hào)染色體上由275個(gè)氨基酸形成32KDa的蛋白質(zhì)，作為自噬核心蛋白參與自噬雙層膜的形成，ATG5通過第130位賴氨酸與ATG12共軛結(jié)合，在泛素樣綴合系統(tǒng)中作為E1樣泛素激活酶起作用。ATG5參與自噬泡形成，氧化損傷后的線粒體質(zhì)量控制，先天抗病毒免疫應(yīng)答的負(fù)調(diào)節(jié)，淋巴細(xì)胞發(fā)育和增殖，抗原呈遞，脂肪細(xì)胞分化和凋亡等。在腸胃癌中，ATG5的表達(dá)喪失可以通過自噬和凋亡在胃腸癌發(fā)病中發(fā)揮作用。在前列腺癌中，過表達(dá)的ATG5可能與自噬相關(guān)聯(lián)[22]。在黑色素瘤中，下調(diào)ATG5能夠促進(jìn)黑色素細(xì)胞的增殖，ATG5和自噬的狀態(tài)可以作為診斷區(qū)分黑素細(xì)胞良性和惡性腫瘤的標(biāo)記[23]。此外，ATG5的缺失會(huì)抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的產(chǎn)生。在多發(fā)性硬化癥中，ATG5表達(dá)增加可能與T細(xì)胞促炎能力有關(guān)[24]。ATG5異常表達(dá)還會(huì)使細(xì)胞對(duì)凋亡刺激包括抗癌藥物敏感。因此，ATG5可能是自噬以及凋亡中的一個(gè)關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因。

3.4 ATGs-ATG7

ATGs-ATG7位于第3號(hào)染色體上由703個(gè)氨基酸形成78KDa的蛋白質(zhì)，ATG7基因編碼E1樣泛素激活酶，其對(duì)于自噬和細(xì)胞質(zhì)至液泡運(yùn)輸是必需的，同時(shí)這個(gè)蛋白質(zhì)是過氧化物酶和空泡膜融合所必需的。此外，ATG7還與ATG12/ATG5泛素化級(jí)聯(lián)有聯(lián)系，與多種功能維持相關(guān)聯(lián)，包括軸突膜販運(yùn)，軸突體內(nèi)平衡，線粒體，脂肪分化和造血干細(xì)胞等。在壓力以及營養(yǎng)物質(zhì)缺乏的條件下，它還會(huì)出現(xiàn)在P53通路中[25]。在研究ATG7與腫瘤的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，ATG7的失活會(huì)抑制腺瘤性結(jié)腸息肉?。╝denomatous polyposis coli，APC）Apc+/-小鼠前癌病變的形成而增強(qiáng)抗腫瘤反應(yīng)，表明上皮內(nèi)自噬的抑制可能阻止遺傳易感患者結(jié)腸直腸癌的發(fā)展[26]。在膀胱癌中，ATG7在細(xì)胞侵襲中發(fā)揮作用，所以基于ATG7特異性治療策略具有一定的發(fā)展?jié)摿27]。ATG7還可以促進(jìn)腦內(nèi)血管的生成[28]。此外，ATG7還能與新的凋亡自噬共調(diào)節(jié)物半胱天冬氨酸蛋白酶9（cysteine containing aspartate 9，caspase-9）調(diào)節(jié)彼此的活性，在一定程度上調(diào)節(jié)凋亡過程[29]。

3.5 ATGs-ATG10

ATGs-ATG10位于第5號(hào)染色體上由220個(gè)氨基酸形成25KDa的E2泛素連接酶，催化ATG5和ATG12相耦聯(lián)，是參與自噬小體形成的關(guān)鍵因子之一。ATG10下調(diào)會(huì)促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，提高其遷移和侵襲性，抑制細(xì)胞的增殖[30]。當(dāng)在結(jié)直腸癌中觀察到淋巴血管浸潤以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，ATG10表達(dá)呈上調(diào)趨勢并導(dǎo)致其預(yù)后較差，這表明ATG10可能是結(jié)直腸癌的致癌基因，ATG10可以作為結(jié)直腸癌潛在治療位點(diǎn)之一。在乳腺癌的研究中，致癌基因很少被檢查出，但有研究表明ATG10可能是乳腺癌的敏感性基因[31]。在非小細(xì)胞肺癌中，ATG10表達(dá)量增加會(huì)促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌的低生存率[32]。在胃癌中的臨床評(píng)估中，發(fā)現(xiàn)ATG10與胃癌的組織類型密切相關(guān)，低表達(dá)的ATG10與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)[33]。

3.6 ATGs-ATG12

ATGs-ATG12位于第5號(hào)染色體上由140個(gè)氨基酸形成15KDa的蛋白，也被稱為APG12、APG12L、FBR93、HAPG12。在自噬過程中需要ATG12與ATG5通過泛素化共軛體系的共價(jià)結(jié)合而促進(jìn)ATG8結(jié)合到脂質(zhì)磷脂酰乙醇胺。此外，ATG12也被認(rèn)為與凋亡有關(guān)。ATG12通過正向激活Bcl-2家族成員（Bcl-2、Mcl-1）參與線粒體凋亡途徑。在體外衰老模型中，當(dāng)線粒體受到損傷時(shí)會(huì)導(dǎo)致LC3B、ATG5、ATG12上調(diào)，這些蛋白上調(diào)導(dǎo)致線粒體膜電位提高，增加三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的產(chǎn)生以及抗凋亡作用，而ROS水平會(huì)保持不變，氧化蛋白質(zhì)的表達(dá)量則增加[34]。在線粒體融合和線粒體依賴的細(xì)胞凋亡中，ATG12具有ATG5的獨(dú)立功能。此外有研究表明，游離的ATG12是不穩(wěn)定的，直接被泛素化，引起蛋白酶體抑制調(diào)節(jié)的凋亡，這也就說明了蛋白酶體抑制劑可能是臨床實(shí)踐中潛在的抗癌劑[35]。

3.7 ATGs-ATG3

ATGs-ATG3位于第3號(hào)染色體上由314個(gè)氨基酸形成36KDa的蛋白質(zhì)，該蛋白作為E2酶對(duì)LC3脂化過程發(fā)揮作用。ATG3由三個(gè)結(jié)構(gòu)域構(gòu)成，一個(gè)N端結(jié)構(gòu)域，一個(gè)催化結(jié)構(gòu)域，一個(gè)C端結(jié)構(gòu)域。其中催化結(jié)構(gòu)域包含一個(gè)在自噬體復(fù)合物中識(shí)別ATG5亞基的一個(gè)半胱氨酸殘基，C端結(jié)構(gòu)域?qū)ψ允审w復(fù)合物的穩(wěn)定性起著重要的作用。ATG3編碼泛素樣結(jié)合酶，是自噬泛素化系統(tǒng)的一個(gè)組成部分，參與降解，周轉(zhuǎn)和循環(huán)真核細(xì)胞中細(xì)胞質(zhì)的組成成分。AGT3在決定細(xì)胞以及決定生存的自噬調(diào)節(jié)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在凋亡期間，由死亡受體刺激以及半胱天冬氨酸蛋白酶8（cysteine containing aspartate 8，caspase-8）激活引起的ATG3降解會(huì)限制自噬的活性而有利于細(xì)胞的存活。在SKM-1細(xì)胞系中高表達(dá)的ATG3會(huì)使細(xì)胞增殖變慢并同時(shí)使細(xì)胞死亡進(jìn)程變快[36]。在胃癌的中，ATG3可以作為胃癌的新型預(yù)后生物標(biāo)志物[33]。此外，對(duì)于線粒體的穩(wěn)態(tài)而言，ATG3也發(fā)揮著重要作用[37]。

4展望

自噬是大量基因與蛋白參與，并在腫瘤的起始、發(fā)展、轉(zhuǎn)移各個(gè)過程中發(fā)揮重要作用。但是自噬在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的具體作用還有待詳細(xì)闡述，事實(shí)上自噬在不同的腫瘤中有不同的作用，其具體情況依賴于腫瘤的發(fā)生部位、時(shí)期以及微環(huán)境等，普遍認(rèn)為自噬對(duì)癌癥的發(fā)生、發(fā)展起雙重調(diào)節(jié)作用，有促進(jìn)或者抑制作用。在癌癥發(fā)生的起始階段，自噬可能具有一定的抑癌作用，但在癌癥的晚期階段，自噬能促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。因?yàn)楦叨仍鲋车陌┘?xì)胞能通過自噬獲得其生長所必須的營養(yǎng)和能量以促進(jìn)自身的發(fā)展。另外，自噬還能夠抑制組織損傷、慢性炎癥、DNA損傷應(yīng)答以及基因組的不穩(wěn)定性，這些能夠?yàn)榘┌Y的發(fā)生提供一定的環(huán)境。在有關(guān)自噬的研究中，LC3、beclin-1、ATG5等是研究比較多也是研究得比較清楚的基因，本文也選取了這些重要的自噬相關(guān)基因在癌癥發(fā)展中的作用進(jìn)行總結(jié)，表明這些基因在癌癥發(fā)生、發(fā)展中的作用并不是單方面的，這些研究結(jié)果有助與了解腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制，為腫瘤的治療以及預(yù)后的檢測提供更多理論指導(dǎo)。

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（收稿日期：2018-05-29 本文編輯：許俊琴）