PPAR激動(dòng)劑研究進(jìn)展

[摘要] 過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)是一類受小分子親脂分子激活的激素核受體超家族成員。這類受體的靶基因功能主要包括脂肪生成、胰島素敏感性、葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能以及動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展等。PPAR有三種亞型，分別命名為PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。研究認(rèn)為，PPAR-α為調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的藥物靶點(diǎn)，PPAR-γ為改善胰島素敏感性，從而防治2型糖尿病的藥物靶點(diǎn)，而PPAR-δ則可能為調(diào)節(jié)糖脂代謝和炎癥的藥物靶點(diǎn)。目前，除已經(jīng)上市的幾種PPARs的激動(dòng)劑之外，正處于研發(fā)之中的PPARs單一亞型或雙重或三重激動(dòng)劑許多已經(jīng)進(jìn)入到不同期的臨床試驗(yàn)階段。

[關(guān)鍵詞] 過氧化物酶體增殖物激活受體;激動(dòng)劑;臨床試驗(yàn);藥理學(xué)

[中圖分類號] R977.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號] 1004-8650(2009)08-139-03

過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)于1990年發(fā)現(xiàn)，屬于具有48個(gè)成員的核受體超家族。從結(jié)構(gòu)上PPAR與固醇類或甲狀腺激素受體相似，受小分子親脂性配體激活。從基因表達(dá)看，PPAR與9順-視黃酸受體(RXR)形成異二聚體復(fù)合物，該異二聚體又與一類輔阻遏物蛋白結(jié)合成更大的復(fù)合物，這類蛋白保持組蛋白的脫乙酰化狀態(tài)，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。如果有配體結(jié)合于PPAR，這類輔阻遏物就會(huì)與復(fù)合物脫離，PPAR/RXR異二聚體就能夠與靶基因上游啟動(dòng)子區(qū)的過氧化物酶體增殖反應(yīng)元件(PPRE)結(jié)合，激活靶基因的轉(zhuǎn)錄。參與PPAR靶基因激活的分子包括輔阻遏物、輔激活物、PPAR、RXR和PPRE等。這類靶基因功能包括脂肪生成、胰島素敏感性、葡萄糖內(nèi)穩(wěn)態(tài)、脂質(zhì)代謝、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。

無論是在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是在臨床試驗(yàn)中，PPAR激動(dòng)劑類抗糖尿病藥物的療效都已得到很好的證實(shí)，其市場前景也非常廣闊。研究發(fā)現(xiàn)，PPAR-δ與PPAR-γ是抗糖尿病藥物作用的靶點(diǎn)，PPAR-α是降血脂藥物的作用靶點(diǎn)。隨著糖尿病形成機(jī)理研究的不斷深入，在PPAR激動(dòng)劑研發(fā)領(lǐng)域中，PPAR-δ激動(dòng)劑與PPAR雙重或三重激動(dòng)劑成為近年來開發(fā)的熱點(diǎn)。本文就在研的PPARs激動(dòng)劑的研發(fā)進(jìn)展及其存在的毒副作用做簡要綜述。

1PPAR-α激動(dòng)劑

PPAR-α激動(dòng)劑(貝特類)治療2型糖尿病血脂異常患者，或無糖尿病的血脂異?；颊咝Ч茱@著。該類激動(dòng)劑能夠?qū)⑿∶苤轮鄻硬∽儚?qiáng)的LDL-c分布型轉(zhuǎn)變?yōu)榇箢w粒致粥樣病變較弱的LDL-c分布型。該類激動(dòng)劑還能夠增加HDL-c，降低三酰甘油水平[1-3]。這種抗動(dòng)脈粥樣硬化作用可以有效延緩血管造影顯示的冠狀動(dòng)脈疾病進(jìn)程，減少心血管事件的危險(xiǎn)度及與其相關(guān)的死亡事件[4，5]。VA-HIT(Vetrans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial)結(jié)果顯示，吉非羅齊減少具有CVD、低HDL-c和高三酰甘油男性的新發(fā)冠心病事件的5年發(fā)生率。結(jié)果還顯示，具有糖尿病的患者其減少的冠心病和中風(fēng)事件比沒有糖尿病的更加明顯[6]。FIELD(Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes)試驗(yàn)表明，2型糖尿病患者服用綠貝特后，雖然總的CVD事件減少11%(無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性)，但非致死性的心肌梗死卻顯著減少[7]。該類藥物的常見副作用為:胃腸不適、腹痛、腹瀉、肝功能檢查某些指標(biāo)升高。可能引起心肌病和膽結(jié)石，但很罕見。對用藥的患者要密切監(jiān)測該類副作用。

2PPAR-γ激動(dòng)劑

第一個(gè)上市的PPAR-γ激動(dòng)劑(TZD)是曲格列酮，上市后的監(jiān)測資料顯示其引起嚴(yán)重的肝損傷，于2000年被撤市。目前，臨床使用的TZD主要是皮格列酮和羅格列酮，作為胰島素増敏劑，既可以單獨(dú)使用，也可以與磺酰脲、美福明和胰島素合用治療2型糖尿病[8]。這類藥物的降空腹血糖水平和適度的降A(chǔ)IC療效可與磺酰脲相當(dāng)[4，9，10]。研究資料還表明，TZDs還具有改善β細(xì)胞功能和質(zhì)量以及預(yù)防2型糖尿病的作用[11]。TRIPOD(Troglitazone in the Prevention of Diabetes)研究評估了曲格列酮對西班牙婦女有既往妊娠型糖尿病患者的療效，以及DREAM (Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone Medication) 研究評估了羅格列酮對糖耐量受損和空腹血糖異常的成年人的用藥效果，以上研究結(jié)果均表明可減少糖尿病危險(xiǎn)50%-60%[12，13]。研究還表明，TZDs還具有改善血脂紊亂，減少CVD危險(xiǎn)因素和CVD事件的作用。

3PPAR-γ特異激動(dòng)劑

PPAR-γ特異激動(dòng)劑Metaglidasen目前處于Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)，其I期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，其安全性比羅格列酮好[14，15]。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)性、設(shè)安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，將217名2型糖尿病患者隨機(jī)分為200mg、400mg Metaglidasen組或安慰劑組，所有患者同時(shí)接受胰島素治療。結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，400mg劑量Metaglidasen組A1C減少0.7%，三酰甘油水平降低38%，而其他脂質(zhì)不受影響，沒有出現(xiàn)體重增加和水腫現(xiàn)象[16]。目前正在進(jìn)行的Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)著重于對Metaglidasen的安全性和療效的進(jìn)一步評估，新納入了400名先前用吡格列酮和胰島素治療沒有控制病情的患者。Metaglidasen的類似藥MBX-2044目前也正在研發(fā)之中。臨床前研究結(jié)果表明，MBX-2044的降血糖效果比Metaglidasen強(qiáng)10倍[15]。

4PPAR-δ激動(dòng)劑

目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)的PPAR-δ激動(dòng)劑只有GW-501516，關(guān)于GW-501516的先前研究報(bào)道顯示，15名健康志愿者服用2.5mg或10mg劑量后，HDL-c水平顯著升高，具有上調(diào)骨骼肌細(xì)胞利用脂肪，從而降低三酰甘油的趨勢。對424例低HDL-c和高三酰甘油的血脂異?；颊叩蘑蚱谂R床試驗(yàn)正在實(shí)施中[17]。

5PPAR-α/PPAR-γ雙重激動(dòng)劑

對muraglitazar、naveglitazar、ragaglitazar和tesaglitazar的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與安慰劑對照比較，這些藥物具有與其他降血糖藥物同樣的降血糖和降血脂效應(yīng)。在一項(xiàng)納入了至少3700例病例的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，muraglitazar單用或與甲福明metformin或憂降糖glyburide合用，與安慰劑對照比較，每日2.5mg組或5.0mg組A1C分別有1.05%和1.2%幅度的降低。以上二個(gè)劑量組均有血脂譜的顯著改善，另外，空腹血糖、游離脂肪酸和空腹血漿胰島素水平均有不同程度的降低，提示胰島素敏感性有顯著改善[18]。

Ragaglitazar的Ⅱ期臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行性和有一定劑量范圍的研究，接受治療的為177名2型糖尿病患者，試驗(yàn)持續(xù)12周，各ragaglitazar劑量組(1-10mg/天)均具有顯著降低血脂和血糖的作用。1mg/天ragaglitazar劑量組與45mg/天皮格列酮?jiǎng)┝拷M降低A1C的幅度相當(dāng)[19]。

Tesaglitazar具有改善糖尿病患者血脂和血糖的作用。GLAD (Glucose and Lipid Assessment in Diabetes) 研究是一項(xiàng)持續(xù)12周、隨機(jī)、雙盲、設(shè)安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，受試對象為500名2型糖尿病患者，與每天45mg 皮格列酮組或安慰劑對照組比較，每天0.1-0.3mg 劑量tesaglitazar各組改善血脂和血糖療效相當(dāng)，且呈劑量依賴性，但空腹血脂水平和HDL-c的變化更加明顯。SIR (Study in Insulin Resistance) 是一項(xiàng)持續(xù)12周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)，tesaglitazar的用藥劑量為0.1-1mg/天，受試對象為390名血脂異常和腹型肥胖的非糖尿病病人。結(jié)果顯示，tesaglitazar具有顯著的減少代謝綜合征患病率的療效，且呈劑量依賴性[20，21]。

6PPAR三重激動(dòng)劑

PPAR三重激動(dòng)劑能夠激活三種亞型的PPAR。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該類激動(dòng)劑具有抗糖尿病作用，而且沒有PPAR-γ激動(dòng)劑那樣的引起體重的增加。對猴子的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，PPAR三重激動(dòng)劑是骨骼肌線粒體內(nèi)脂肪酸氧化相關(guān)的基因表達(dá)上調(diào)，而對腹部皮下脂肪組織的脂質(zhì)代謝基因是表達(dá)下調(diào)的。以上結(jié)果提示，這類三重激動(dòng)劑具有廣譜作用，有望成為治療糖尿病、血脂紊亂和肥胖的藥物[22，23]。一項(xiàng)用MCC-555處理糖尿病大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，給藥后，大鼠脂肪酸、血糖和三酰甘油濃度降低，胰島素敏感性得到改善。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，MCC-555處理糖尿病大鼠后，胰島β-細(xì)胞凋亡水平降低，提示該藥具有延緩或預(yù)防糖尿病的作用。包括MCC-555在內(nèi)的PPAR三重激動(dòng)劑的臨床試驗(yàn)及評估尚在進(jìn)行中[24，25]。

7結(jié)語

迄今為止，雖然處在研發(fā)階段的PPAR激動(dòng)劑很多，而且其中不少藥物已經(jīng)處在臨床研究后期，但是自1999年羅格列酮和吡格列酮上市以來，目前還沒有一種PPAR激動(dòng)劑能夠成功上市。其中很多PPAR激動(dòng)劑都是已經(jīng)進(jìn)展到Ⅱ-Ⅲ期臨床，卻由于不良反應(yīng)的原因而最終未能推向市場。因此，研發(fā)PPAR激動(dòng)劑類抗糖尿病藥物，需要慎重衡量其風(fēng)險(xiǎn)/收益比。

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(收稿日期2009-05-05)