基于國家專利的中藥復方治療心律失常證候配伍規(guī)律研究

尹春園 劉建勛

摘要：目的??分析國家專利數(shù)據(jù)庫中治療心律失常中藥復方用藥規(guī)律，為新藥研發(fā)提供參考。方法??計算機檢索國家專利數(shù)據(jù)庫2003年4月-2018年1月收錄的治療心律失常中藥復方專利數(shù)據(jù)。采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）集成的藥物頻次、關聯(lián)規(guī)則、復雜網(wǎng)絡、熵聚類等方法，分析中藥復方專利的主治證候及配伍規(guī)律。結果??納入治療心律失常的中藥復方專利149項，包含藥物614味。最常見的主治證候為心血瘀阻證（65次、43.62%）;高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等;常見藥對有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等;常見角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等;重要關聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等;熵層次聚類得到的新處方有“黨參、酸棗仁、人參、炙甘草”“琥珀、甘松、黃精、赤芍、山茱萸”等。結論??研發(fā)治療心律失常的高效新藥時，可考慮以心血瘀阻證為主治證候，以麥冬、丹參、炙甘草等為處方核心藥物配伍加減。

關鍵詞：心律失常;中藥復方;專利;證候;配伍規(guī)律

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.10.023

中圖分類號：R2-05;R259.417 ???文獻標識碼：A ???文章編號：1005-5304（2018）10-0106-05

Study on Compatibility Rules of TCM Compounds?for Treatment of Arrhythmia?Syndromes Based on National Patent

YIN Chun-yuan^1，2， LIU Jian-xun¹

1. Institute of Basic Medical Science of Xiyuan Hospital， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing Key Laboratory of Pharmacology of Chinese Materia Medica， Beijing 100091， China; 2. Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100029， China

Abstract： Objective?To analyze medication rules?of TCM?compounds forthe treatment of arrhythmia?in the national patent database; To provide references for research and development of new medicine. Methods Computers were used to search the patent data about TCM?compounds for the treatment of arrhythmia?in National Patent Database from April 2003 to January 2018. Medicine frequency， association rules， complex networks， entropy clustering of Chinese auxiliary system （V2.5） were used to analyze treatment syndromes and compatibility rules. Results?Totally 149 TCM compound patents for the treatment of arrhythmia?were involved， including 614 kinds of Chinese materia medica. The most common treatment syndrome was heart-blood stasis syndrome?（65 times， 43.62%）. The medicines with high frequency were Ophiopogonis Radix （43 times， 28.86%）， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma （42 times， 28.19%）， Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle （37 times， 24.83%）， Codonopsis Radix （34 times， 22.82%）， Astragali Radix （34 times， 22.82%） and so on. The common medicinal pairs were “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix”， “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Codonopsis Radix”， and “Ophiopogonis Radix - Astragali Radix”. The common triple medicinal combinations were “Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle - Ophiopogonis Radix - raw Rehmanniae Radix”， “Ophiopogonis Radix - Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma - Ginseng Radix et Rhizoma”， and “Ophiopogonis Radix-Cinnamomi Ramulus-Schisandrae Chinensis Fructus”. The important association rules were “GlycyrrhizaeRadix et Rhizoma Praeparata cum Melle， raw Rehmanniae Radix → Ophiopogonis Radix”， “Paeoniae Radix Rubra， Ginseng Radix et Rhizoma → Salviae Miltiorrhizae Radix”， and “Platycladi Semen， Astragali Radix → Schisandrae Chinensis Fructus”. New prescriptions obtained by entropy clustering were “Codonopsis Radix， Ziziphi Spinosae Semen， Ginseng Radix et Rhizoma， and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle”， “Amber， Nardostachyos Radix et Rhizoma， Polygonati Rhizoma， Paeoni Aeradix Rubra， and Corni Fructus”. Conclusion?When?developing high-efficiency new medicines for the treatment of arrhythmia， heart-blood stasis syndrome is considered as the treatment syndrome. The core medicines in prescriptions should be modified compatibility of Ophiopogonis Radix， Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma and Glycyrrhizae Radix et Rhizoma Praeparata cum Melle.

????Keywords：?arrhythmia; TCM compounds; patents; syndrome; compatibility rules

心血管疾病是人群患病和死亡的首要原因，極高危國家心血管疾病死亡率為低風險國家2倍以上，而極高危國家主要集中于發(fā)展中國家^[1]。2017年6月發(fā)布的《中國心血管病報告2016》顯示，目前，中國心血管病死亡人數(shù)居城鄉(xiāng)居民總死亡人數(shù)之首。2004年在中國調(diào)查顯示，35～59歲人群中房顫患病率為0.42%，60歲以上人群為1.83%，并呈上升趨勢^[2]。心律失常是臨床常見的心血管疾病，可使原有心臟疾病病情加重。目前，針對心律失常疾病主要有藥物治療與非藥物治療。藥物治療主要為化學藥物治療，如美托洛爾聯(lián)合普羅帕酮可顯著降低心律失常的發(fā)生率^[3];非藥物治療作為藥物治療的補充，主要指器械輔助治療，但上述療法均存在一定局限性。

中醫(yī)藥經(jīng)過多年臨床研究及對心律失常辨證分型的把握，對該病防治研發(fā)了大量療效確切的復方專利。本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫中治療心律失常中藥復方專利數(shù)據(jù)，采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）^[4-5]進行分析，為研發(fā)治療心律失常的高效中藥新藥提供依據(jù)。

1 ?資料與方法

1.1 ?數(shù)據(jù)來源

登錄國家知識產(chǎn)權局網(wǎng)站（http：//www.sipo.gov.?cn/），點擊進入“政務服務平臺”界面，依次選擇“專利申請”“專利公布公告查詢”，進入“高級查詢”界面，在“名稱”項目中填寫“心律失常 and 中藥”，點擊“查詢”進行專利檢索。檢索專利公布時間范圍：2003年4月-2018年1月。

1.2 ?納入與排除標準

納入標準：國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的全國范圍內(nèi)關于治療心律失常的中藥復方專利;國家專利數(shù)據(jù)庫中治療心律失常含中藥提取物專利。排除標準：酒類、茶類及其他飲料類專利;保健品類專利;食品類專利;未在國家專利摘要中明確指出具體中藥復方組成的專利;專利主要成分非中藥/中藥提取物。

1.3 ?數(shù)據(jù)規(guī)范及錄入

參照2015年版《中華人民共和國藥典》^[6]和《中藥學》^[7]規(guī)范藥物名稱。中藥提取物轉換成中藥名稱后進行錄入，中藥藥物組成相同的專利僅錄入1次。建立心律失常中藥復方專利數(shù)據(jù)庫，錄入專利藥物組成數(shù)據(jù)，錄入完成后進行2次核查，將相異率控制在5%以下。

1.4 ?數(shù)據(jù)分析

采用中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）對納入數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，采用“數(shù)據(jù)分析”模塊，包括藥物頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律及中藥復方新方挖掘等，對治療疾病的核心藥物及其組合關系進行探索。中醫(yī)傳承輔助平臺（V2.5）由中國中醫(yī)科學院中藥研究所提供。本研究通過設置合理的“置信度”“支持度”“相關度”“懲罰度”，并進行熵聚類分析，得出核心組合，總結治療心律失常中藥復方專利藥物的一般規(guī)律。

2 ?結果

2.1 ?一般資料

納入治療心律失常的中藥復方專利149項，包含藥物614味。單項專利藥味數(shù)最多28味，最少2味，平均（11±5.64）味。

2.2 ?主治證候

149項治療心律失常中藥復方專利中最常見的主治證候為心血瘀阻證（65次、43.62%），其次為氣陰兩虛證（33次、22.15%），見表1。

2.3 ?高頻單味藥

149項治療心律失常中藥復方專利中高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等，見表2。

2.4 ?高頻藥對

設置支持度個數(shù)為15（10.07%）、置信度為1，得到149項治療心律失常中藥復方專利中常見藥對有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等，見表3。

2.5 ?高頻角藥

設置支持度個數(shù)為8（5.37%）、置信度為1，得到149項治療心律失常中藥復方專利中常見角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等，見表4。

2.6 ?關聯(lián)規(guī)則

設置支持度個數(shù)為6（4.03%）、置信度為0.78，得到149項治療心律失常中藥復方專利中重要關聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等，見表5。核心藥物復雜網(wǎng)絡見圖1。

2.7 ?核心藥物組合

根據(jù)檢索出治療心律失常方劑數(shù)據(jù)預讀，設定相關度為8、懲罰度為5，聚類分析得出3味藥物核心組合，見表6。

2.8 ?新處方

在核心組合基礎上，運用無監(jiān)督的熵層次聚類算法，得到8組3味中藥的新方聚類核心組合，見表7。再聚類后得到新處方4首，并進行網(wǎng)絡展示，見表8、圖2。

3 ?討論

目前，治療心律失常西藥長期服用易產(chǎn)生耐藥性及不良反應^[8]。中醫(yī)治療心律失常在方劑藥味選用上常結合臨床診治經(jīng)驗。《傷寒論》“傷寒，脈結代，心動悸，炙甘草湯主之”成為歷代治療心律失常的經(jīng)典方，并沿用至今。

心律失常的證候分型復雜，本研究分析149項治療心律失常中藥復方專利數(shù)據(jù)，得出常見的主治證候有心血瘀阻證（65次、43.62%）、氣陰兩虛證（33次、22.15%）、陰虛火旺證（17次、11.41%）、心陽兩虛證（17次、11.41%）、痰火擾心證（7次、4.70%）及水氣凌心證（6次、4.03%）等。心主血脈，心脈功能的正常維持必源于心氣充沛、血液充盈以及脈道通利。氣行則血行，心氣不足難以運血而行，血液則無法充盈。心陰濡潤心臟經(jīng)脈，耗傷致心臟經(jīng)脈失養(yǎng)，脈道則無法通利。心氣與心陰二者俱損，故使心臟功能及節(jié)律失調(diào)。久病體虛、痰濕內(nèi)阻或失血過多，致脈不充盈，心氣難行血而瘀。瘀血積聚，阻塞心脈，血液無法輸布，心脈血液則無法充盈，故使心臟功能及節(jié)律失調(diào)。

本研究納入治療心律失常的中藥復方專利149項，包含藥物614味，高頻藥物有麥冬（43次、28.86%）、丹參（42次、28.19%）、炙甘草（37次、24.83%）、黨參（34次、22.82%）、黃芪（34次、22.82%）等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“麥門冬，味甘，平。主心腹結氣，傷中，傷飽，胃絡脈絕，羸瘦，短氣。久服輕身，不老，不饑。”故麥冬涼潤養(yǎng)胃，疏經(jīng)通絡。麥冬含多種抗心律失常和擴張外周血管作用的小分子物質(zhì)，如氨基酸、β-谷甾醇、沿階草甾體皂苷、多量葡萄糖及葡萄糖苷等^[9]?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》載：“丹參味苦，微寒。主心腹邪氣，腸鳴，幽幽如走水，寒熱積聚，破癥，除瘕，止煩滿，益氣?！钡⒖芍委煔庋郎碌谋宰C、心悸及血虛氣滯諸證。丹參能擴張冠狀動脈、增加冠脈流量，改善心肌缺血、梗死和心臟功能，調(diào)整心律，擴張外周血管，改善微循環(huán)，有抗凝、促進纖溶、抑制血小板聚集、抑制血栓形成的作用^[10]。

通過組方規(guī)律分析可知，149項中藥復方專利中常見藥對有“麥冬-丹參”“炙甘草-黨參”“麥冬-黃芪”等，常見角藥有“炙甘草-麥冬-生地黃”“麥冬-丹參-人參”“麥冬-桂枝-五味子”等，重要關聯(lián)規(guī)則有“炙甘草、生地黃→麥冬”“赤芍、人參→丹參”“柏子仁，黃芪→五味子”等，基于復雜網(wǎng)絡發(fā)現(xiàn)的核心藥物有麥冬、丹參、炙甘草等，運用熵聚類方法提取出的新方組合熵層次聚類得到的新處方有“黨參、酸棗仁、人參、炙甘草”“琥珀、甘松、黃精、赤芍、山茱萸”等。這與臨床治療該病多運用活血化瘀、補益氣陰的辨治觀點相符。

本研究表明，心律失常中藥復方專利存在一定規(guī)律，研發(fā)高效新藥時，可考慮以心血瘀阻證為主治證候，以麥冬、丹參、炙甘草等為處方核心藥物配伍進行加減。本研究心律失常中醫(yī)證候分析存在主觀判斷誤差，有一定局限性。后期將結合藥物藥味、藥性及名老中醫(yī)治療心律失常的臨床經(jīng)驗進行深入研究，為臨床研發(fā)治療心律失常中藥新藥提供參考。

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