以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的抗NMDA抗體腦炎1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

門(mén)玉嬌， 朱 輝， 韓 冰， 劉晶瑤

抗NMDAR腦炎是由機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)NMDAR NR1亞單元的特異性IgG抗體所導(dǎo)致的一種最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎[1]。主要以精神癥狀、癲癇起病，多數(shù)患者伴有認(rèn)知功能減退并逐漸出現(xiàn)意識(shí)障礙、不自主運(yùn)動(dòng)、自主神經(jīng)功能異常等癥狀[2]，而共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)少見(jiàn)。本文報(bào)道1例以共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀的抗NMDAR腦炎患者，以提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 臨床資料

患者，女性，26歲，因左側(cè)眼瞼下垂1 m，加重伴走路不穩(wěn)7 d于2018年3月收治住院。該患于入院前1 m無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)眼瞼下垂，在當(dāng)?shù)刂嗅t(yī)診所行針灸治療后有好轉(zhuǎn)。入院前7 d出現(xiàn)發(fā)熱、頭暈癥狀，體溫最高38.0 ℃，伴走路不穩(wěn)，且頭暈癥狀進(jìn)行性加重導(dǎo)致無(wú)法獨(dú)立行走。病程中無(wú)肢體無(wú)力，無(wú)頭痛及惡心、嘔吐、無(wú)意識(shí)障礙、抽搐等表現(xiàn)。既往史：病前半個(gè)月曾患“感冒”。入院查體：血壓130/80 mmHg，神清語(yǔ)明，左眼瞼略下垂，雙側(cè)眼球活動(dòng)自如，可見(jiàn)雙向水平細(xì)小眼震。雙側(cè)瞳孔等大同圓，直徑3.0 mm，對(duì)光反射靈敏。左側(cè)鼻唇溝略淺，伸舌居中。四肢肌力5級(jí)、肌張力正常。感覺(jué)查體無(wú)異常。左側(cè)指鼻及跟-膝-脛試驗(yàn)均欠穩(wěn)準(zhǔn)，左側(cè)輪替試驗(yàn)笨拙。雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性。昂伯氏試驗(yàn)陽(yáng)性，無(wú)項(xiàng)強(qiáng)，克氏征陰性。輔助檢查：頭部磁共振平掃+彌散成像可見(jiàn)延髓、橋腦、左側(cè)橋臂、大腦腳、基底節(jié)多發(fā)團(tuán)片狀異常信號(hào)；增強(qiáng)可見(jiàn)局部強(qiáng)化效應(yīng)(見(jiàn)圖1)。腦電圖可見(jiàn)散在θ波。腰椎穿刺檢查：腦脊液外觀無(wú)色透明，顱壓150 mmH2O，白細(xì)胞 260×106/L，蛋白定量 660 mg/L；葡萄糖及氯化物均在正常值內(nèi)，北京協(xié)和醫(yī)院血清及腦脊液副腫瘤抗體(HU、Yo、Ri、CV2/CRMP5、PNMA2、Amphiphys)均陰性；北京協(xié)和醫(yī)院血清及腦脊液抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(GM1-IgG、GD1b-IgG、GQ1b-IgG、GM1-IgM、GD1b-IgM、GQ1b-IgM)均陰性；血清及腦脊液NMDA-R-Ab呈1：32陽(yáng)性(CASPR2-Ab、AMPA1-R-Ab AMPA2-R-Ab、LGI1-Ab、GABAB-R-Ab、DPPX-Ab均陰性)。血尿常規(guī)、肝腎功能、抗核抗體系列、血沉、風(fēng)濕三項(xiàng)、腫瘤標(biāo)志物等檢查均未見(jiàn)異常；梅毒抗體及HIV抗體陰性。臨床診斷：抗NMDA抗體腦炎。治療上給予免疫球蛋白(0.4 mg/kg/d，共5 d)同時(shí)聯(lián)合激素沖擊治療(起始量1000 mg/d，按激素減量原則用藥)以及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥支持治療17 d，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，頭暈完全緩解，可下床獨(dú)立行走，無(wú)發(fā)熱及肢體活動(dòng)不靈?；颊叱鲈汉罄^續(xù)口服激素及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療，2 m隨訪患者一般狀態(tài)進(jìn)一步改善，肢體活動(dòng)自如生活完全自理。復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)掃描可見(jiàn)顱內(nèi)病灶較前明顯減小且無(wú)增強(qiáng)效應(yīng)。

2 討 論

抗NMDAR腦炎是邊緣性腦炎的一種常見(jiàn)類(lèi)型。邊緣性腦炎(LE)，首先由Corsellis等提出，是一種亞急性起病的以短時(shí)記憶喪失、精神障礙、癇性發(fā)作為主要表現(xiàn)的炎癥性腦病，主要累及邊緣系統(tǒng)[3]。LE患者中很多新的抗體被發(fā)現(xiàn)，研究較多的主要是電壓門(mén)控鉀離子通道(VGKC)和神經(jīng)元胞膜抗體-NMDA 抗體。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎是美國(guó)學(xué)者[1]在2007年提出的，是針對(duì)NMDAR產(chǎn)生特異性IgG 抗體導(dǎo)致的一種邊緣性腦炎。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道該類(lèi)型腦炎的臨床病例報(bào)道較多，已成為臨床上最常見(jiàn)、發(fā)病率最高的自身免疫性腦炎[4]。

抗NMDA受體腦炎的確切發(fā)病率仍不清楚。國(guó)內(nèi)崔麗英教授團(tuán)隊(duì)曾對(duì)284例不明病因腦炎患者進(jìn)行抗NMDA受體抗體檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)其中抗NMDA受體腦炎比例為16.2%[5]。NMDAR位于突觸后膜表面，是興奮性氨基酸(谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸)受體，其廣泛表達(dá)于邊緣葉、下丘腦、腦干等部位，抗體與受體結(jié)合，抑制神經(jīng)元上NMDAR的定位聚集，干擾神經(jīng)元的正常信息傳遞，從而產(chǎn)生一系列臨床癥狀[6]。

自2007年抗NMDAR 腦炎被發(fā)現(xiàn)以來(lái)[1]，一系列抗神經(jīng)原表面抗原抗體(NSAbs)被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)，越來(lái)越多的自身抗體介導(dǎo)的自身免疫性腦炎病例被確診，尤其是臨床表現(xiàn)不典型的患者[7]。抗NMDAR 腦炎多見(jiàn)于青年人，尤其是育齡期女性。部分患者可有前驅(qū)感染癥狀[8]，臨床上可表現(xiàn)為顯著的精神癥狀、癲癇發(fā)作、記憶受損、運(yùn)動(dòng)障礙、語(yǔ)言障礙、意識(shí)障礙、中樞性低通氣和自主神經(jīng)功能紊亂等[9]，而共濟(jì)失調(diào)則鮮有報(bào)道。2016年發(fā)表在《柳葉刀》雜志的一篇文章[10]指出，診斷抗NMDA腦炎的6組臨床癥狀中，運(yùn)動(dòng)障礙包括小腦性共濟(jì)失調(diào)。本病例患者首發(fā)表現(xiàn)為左側(cè)動(dòng)眼神經(jīng)、面神經(jīng)麻痹，在當(dāng)?shù)卦\所行針灸等中醫(yī)治療有好轉(zhuǎn)。

圖1 患者頭部MRI+增強(qiáng)掃描：箭頭所示T2WI及Flair序列可見(jiàn)左側(cè)基底節(jié)區(qū)(a1，a2)、橋臂(b1，b2)、延髓(c1，c2)多發(fā)團(tuán)片狀高信號(hào)(a，b，c為T(mén)1WI)；增強(qiáng)可見(jiàn)局部強(qiáng)化效應(yīng)(d-d2)

此后1 w開(kāi)始出現(xiàn)發(fā)熱，以及頭暈、走路不穩(wěn)且進(jìn)行性加重的急性小腦性共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)為主。查體可見(jiàn)雙眼呈水平眼震，左側(cè)共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查欠穩(wěn)準(zhǔn)，昂伯氏試驗(yàn)陽(yáng)性、雙側(cè)病理征陽(yáng)性。因此根據(jù)患者病情進(jìn)展可知病變部位主要累及中腦、腦橋及小腦等中軸部位；而且病程中患者無(wú)精神行為異常、記憶力減退等邊緣系統(tǒng)損害表現(xiàn)，與以往報(bào)道的抗NMDA受體腦炎首發(fā)癥狀多為幻覺(jué)、躁狂、情感淡漠、記憶力減退等不同。結(jié)合患者頭部影像學(xué)檢查及血清、腦脊液中抗NMDA抗體陽(yáng)性結(jié)果，臨床診斷抗NMDA抗體腦炎明確。有關(guān)自身免疫性腦炎的臨床研究中，副腫瘤性抗GABA-B受體腦干腦炎[11]可表現(xiàn)為急性小腦性共濟(jì)失調(diào)及意識(shí)障礙并于發(fā)病9 m后發(fā)現(xiàn)腫瘤，預(yù)后不佳。2014年葡萄牙醫(yī)生[12]曾報(bào)道了一例以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的抗NMDAR 腦炎，經(jīng)短期免疫調(diào)節(jié)治療后預(yù)后良好。兒童抗NMDA受體腦炎患兒中亦有出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)表現(xiàn)者[13]。雖然抗NMDAR 腦炎合并腫瘤的概率較低，但一旦發(fā)生多呈惡性，常見(jiàn)腫瘤有卵巢畸胎瘤或肺癌、乳腺癌、胸腺瘤等[14]。本病例患者住院期間及出院后隨訪至今尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤征象，應(yīng)繼續(xù)觀察病情轉(zhuǎn)歸。

頭部核磁共振影像學(xué)特征對(duì)自身免疫性腦炎的診斷具有重要作用。大約23%～55%的抗NMDAR 腦炎患者可發(fā)現(xiàn)頭部MRI 異常[15]，可表現(xiàn)為額葉、頂葉和顳葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)，亦有雙側(cè)海馬[8]，以及腦干和頸段脊髓受累的報(bào)道[16]。本病例患者的頭部核磁共振表現(xiàn)為延髓、橋腦、左側(cè)小腦半球及橋臂、雙側(cè)大腦腳、左側(cè)基底節(jié)可見(jiàn)多發(fā)病灶，部分有強(qiáng)化效應(yīng)(見(jiàn)圖1)。病變部位主要集中在腦干，與抗NMDAR 腦炎常見(jiàn)影像學(xué)改變不符，具有特殊性。抗NMDA腦炎重癥患者腦電圖常表現(xiàn)為彌漫性慢波背景和不規(guī)則的電活動(dòng)，癲癇發(fā)作時(shí)可記錄到相應(yīng)的癲癇波，少數(shù)重癥患者的腦電圖可呈現(xiàn)δ刷之特征性表現(xiàn)[17]，在輕型患者中腦電圖常為非特異性改變或正常[18]。

抗NMDA抗體腦炎的藥物治療中應(yīng)首選免疫療法，如人免疫球蛋白、糖皮質(zhì)激素等，其它免疫治療藥物如利妥昔單抗，環(huán)磷酰胺等也可聯(lián)合應(yīng)用[19]。對(duì)于合并腫瘤患者應(yīng)及早切除腫瘤。對(duì)于出現(xiàn)的精神異常、運(yùn)動(dòng)障礙、癲癇發(fā)作等癥狀主要行對(duì)癥支持治療。本病例患者給予人免疫球蛋白及激素沖擊治療后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查頭部MRI+增強(qiáng)可見(jiàn)顱內(nèi)病灶明顯減小，囑定期復(fù)診。

以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)的抗NMDA抗體腦炎并不多見(jiàn)。本病例患者為感染后出現(xiàn)的急性小腦性共濟(jì)失調(diào)，結(jié)合抗神經(jīng)元細(xì)胞表面抗原抗體檢測(cè)可明確診斷為抗NMDA抗體腦炎。因此提醒臨床醫(yī)生對(duì)于急性或亞急性起病的共濟(jì)失調(diào)患者其發(fā)病可能與自身免疫性腦炎有關(guān)，應(yīng)盡早明確診斷并給予免疫治療以提高臨床治愈率及改善預(yù)后。