彌合裂痕：讓醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)更科學(xué)合規(guī)

文/李強(qiáng)

近年來，隨著國家有關(guān)部門關(guān)于加快醫(yī)療器械審評審批相關(guān)政策的密集發(fā)布，特別是與醫(yī)療器械直接相關(guān)的技術(shù)文件的制定，作為醫(yī)療器械企業(yè)新產(chǎn)品研發(fā)、注冊的關(guān)鍵環(huán)節(jié)──臨床試驗(yàn)，正經(jīng)歷著有史以來最嚴(yán)的一場變革。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)從以前的不被行業(yè)重視，到今天的驚弓之鳥，原因何在?如何才能讓更多的醫(yī)療器械企業(yè)、臨床試驗(yàn)從業(yè)者突破這種迷局？筆者嘗試從幾個學(xué)科融合的角度，結(jié)合個人的行業(yè)經(jīng)驗(yàn)，提出不成熟的見解，供同行討論。

裂痕產(chǎn)生的原因

1. 國家有關(guān)法規(guī)和技術(shù)要求引入臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)的技術(shù)內(nèi)容

2012年8月，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械司發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（征求意見稿）》（以下簡稱醫(yī)療器械GCP征求意見稿）。此前，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)處于比較原始的階段。絕大多數(shù)從業(yè)人員出身于辦理各類注冊證的咨詢公司，行業(yè)從業(yè)人員整體缺乏GCP意識。醫(yī)療器械GCP的發(fā)布，是中國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)走向正規(guī)的第一步。

2015年5月19日，原國家食品藥品監(jiān)督管理總局（以下簡稱“國家局”）組織制定了《醫(yī)療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》，這是中國第一部關(guān)于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的技術(shù)規(guī)范性文件。在這部技術(shù)指導(dǎo)原則里，首次引入了循證醫(yī)學(xué)、臨床流行病學(xué)的理念，開啟了中國醫(yī)療器械臨床評價(jià)工作的新階段。同年，在廣州舉辦的CIMDR論壇，國家局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心各處審評老師在各個分論壇都在講牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)等級及其評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。一時間，循證醫(yī)學(xué)、系統(tǒng)評價(jià)、META分析成為醫(yī)療器械臨床評價(jià)的新坐標(biāo)。

2018年國家藥品監(jiān)督管理部門又發(fā)布了《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則》，近期發(fā)布的各類產(chǎn)品的注冊指導(dǎo)原則里均增加了臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)的內(nèi)容。這些指導(dǎo)原則中關(guān)于臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的描述，可以視作臨床流行病學(xué)關(guān)于科研方法的濃縮版教材。

從這些法規(guī)及國家局發(fā)布的技術(shù)文件里可以看出，國家局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心在完善醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的審評要求，一改過去只有生物統(tǒng)計(jì)學(xué)對科研設(shè)計(jì)的單方面要求，加入循證醫(yī)學(xué)、文獻(xiàn)檢索、文獻(xiàn)評價(jià)、臨床流行病學(xué)的科學(xué)內(nèi)容。

2. 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)學(xué)科的復(fù)雜性在增加

因?yàn)獒t(yī)療器械行業(yè)大部分體量較小，企業(yè)規(guī)模小，財(cái)力有限，絕大多數(shù)企業(yè)年收入維持在幾千萬的水平，這類企業(yè)沒條件在臨床試驗(yàn)投入很大，因此醫(yī)生、統(tǒng)計(jì)學(xué)家對醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的參與度遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于藥物臨床試驗(yàn)。一項(xiàng)優(yōu)秀的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，單從方案設(shè)計(jì)階段來說，必須有臨床研究者、申辦方、方法學(xué)（統(tǒng)計(jì)學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、文獻(xiàn)學(xué)）專家的共同參與。醫(yī)療器械本身的多樣性，導(dǎo)致臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)難度遠(yuǎn)大于藥品臨床試驗(yàn)。

從方案設(shè)計(jì)的類型看，藥物臨床試驗(yàn)基本都是屬于臨床治療性研究。整體設(shè)計(jì)思路按照臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)里的治療性研究要求進(jìn)行即可。而醫(yī)療器械則不同，不僅限于治療，還包括了診斷、檢測、預(yù)后、參考診斷、預(yù)防性研究。

特別是2015年以后，因國家各有關(guān)部門對創(chuàng)新醫(yī)療器械實(shí)行了眾多獎勵政策，加之我國各類來源的創(chuàng)新醫(yī)療器械資源釋放，導(dǎo)致在醫(yī)療器械領(lǐng)域不斷涌現(xiàn)出新的產(chǎn)品。沒有同類產(chǎn)品的三類高風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新產(chǎn)品，將中國醫(yī)療器械臨床的整體設(shè)計(jì)要求提到了一個新的臺階。企業(yè)無法依靠自身研發(fā)能力勝任臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)，必須借助外部力量，結(jié)合各學(xué)科、專業(yè)的優(yōu)勢，共同完成這項(xiàng)工作。

3. 生物統(tǒng)計(jì)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域的特殊性

在過去的十年時間里，統(tǒng)計(jì)學(xué)一直是困擾醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)行業(yè)的一個大難題。造成這種現(xiàn)象的原因有以下幾種：（1）致力于醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)家數(shù)量遠(yuǎn)低于藥物臨床試驗(yàn)，導(dǎo)致在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的各方從業(yè)人群中，統(tǒng)計(jì)學(xué)曲高和寡；（2）醫(yī)療器械申辦方幾乎沒有臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的專業(yè)人員，對臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)一無所知，導(dǎo)致關(guān)于方案設(shè)計(jì)的信息，申辦方、審評方、CRO等幾個參與方信息極不對稱；（3）從事醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)服務(wù)的CRO缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人才，無法代替申辦方完成生物統(tǒng)計(jì)的相關(guān)工作。中國醫(yī)療器械的申辦方對醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)、臨床醫(yī)學(xué)、科研設(shè)計(jì)的陌生程度，遠(yuǎn)高于藥物臨床試驗(yàn)申辦方，以至于絕大多數(shù)醫(yī)療器械企業(yè)對統(tǒng)計(jì)學(xué)生出既怕又恨的復(fù)雜心態(tài)。

裂痕存在的位置

1. 學(xué)科之間的裂痕

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)所涉及到的主要學(xué)科有：（1）醫(yī)療器械研發(fā)本身所涉及的學(xué)科（如：光學(xué)、電學(xué)、化學(xué)、機(jī)械、軟件、生物工程等，依具體產(chǎn)品不同而不同）；（2）臨床醫(yī)學(xué)（依據(jù)具體產(chǎn)品應(yīng)用的臨床專業(yè)領(lǐng)域不同而不同，如腫瘤、消化、心血管介入、心外、產(chǎn)科、婦科、臨床免疫、分子診斷、消化、呼吸、器官移植、血液凈化等）；（3）臨床科研方法學(xué)（含生物統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床流行病學(xué)、循證醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)學(xué)）；（4）臨床試驗(yàn)管理。

上述學(xué)科中，后三種基本分布在醫(yī)學(xué)院校，僅少數(shù)從事統(tǒng)計(jì)工作的專業(yè)人員不是來自醫(yī)學(xué)院校的預(yù)防醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)專業(yè)，而是來自其他類型高校的數(shù)學(xué)、統(tǒng)計(jì)專業(yè)。前者因共同的醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)，且學(xué)科之間的關(guān)聯(lián)度相對較好，醫(yī)學(xué)院校畢業(yè)統(tǒng)計(jì)人才融合較好。但來自非醫(yī)學(xué)院校的數(shù)理統(tǒng)計(jì)人員在面對醫(yī)學(xué)科研的統(tǒng)計(jì)問題時，對臨床專家的依賴程度遠(yuǎn)大于醫(yī)學(xué)院校培養(yǎng)的有醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)背景的生物統(tǒng)計(jì)人員。更為嚴(yán)重的是，醫(yī)療器械相關(guān)學(xué)科距離臨床醫(yī)學(xué)就更遠(yuǎn)。中國的藥學(xué)院有部分是從醫(yī)科大學(xué)分離出來，還有一大部分藥學(xué)院就在醫(yī)科大學(xué)里。但是，中國的醫(yī)學(xué)院校很少有醫(yī)療器械學(xué)院的。醫(yī)療器械相關(guān)的學(xué)科分布在工學(xué)院居多。

從學(xué)科的內(nèi)容來看，上述與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)相關(guān)的學(xué)科里，第一道裂痕是器械與臨床醫(yī)學(xué)之間，第二道裂痕出現(xiàn)在器械與生物統(tǒng)計(jì)之間，第三道裂痕出現(xiàn)在器械與循證醫(yī)學(xué)之間。

循證醫(yī)學(xué)是從解決臨床實(shí)際問題出發(fā)，尋找、提供最佳的臨床決策、衛(wèi)生政策依據(jù)的學(xué)科，它結(jié)合了臨床流行病學(xué)、生物統(tǒng)計(jì)的部分內(nèi)容。因此，循證醫(yī)學(xué)與除器械以外的其它學(xué)科的距離相對較小。循證醫(yī)學(xué)在中國經(jīng)過近二十年的發(fā)展，特別是在中國循證醫(yī)學(xué)中心的引領(lǐng)下，在臨床科研、藥物臨床試驗(yàn)、衛(wèi)生決策等眾多領(lǐng)域，相對醫(yī)療器械領(lǐng)域，已經(jīng)先行一步。但這兩年這一名詞突然出現(xiàn)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，還是讓眾多醫(yī)療器械領(lǐng)域的專業(yè)人員感到陌生。我們希望少些商業(yè)炒作，讓循證醫(yī)學(xué)的思想，循序漸進(jìn)地植入到醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)。

2. 行業(yè)之間的裂痕

絕大多數(shù)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的申辦方以生產(chǎn)、銷售為企業(yè)的首要發(fā)展戰(zhàn)略，企業(yè)最關(guān)心的是生產(chǎn)和銷售，研發(fā)投入的不足是中國醫(yī)療器械行業(yè)的普遍現(xiàn)象。參與醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)審評的專家，基本都是高校、科研院所及醫(yī)院的統(tǒng)計(jì)專家，很少有來自第三方服務(wù)公司的專業(yè)人員。高等院校的核心任務(wù)是教學(xué)與科研，而不是臨床試驗(yàn)，醫(yī)院又與高校不同，醫(yī)生主要的任務(wù)是醫(yī)療，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)僅僅是極少數(shù)醫(yī)生愿意參與的工作。這三個行業(yè)的職責(zé)方向不同，實(shí)際工作中應(yīng)對的主要矛盾不同，導(dǎo)致彼此之間存在一定裂痕。

3. 從業(yè)者間的裂痕

因?qū)I(yè)不同，參與人員的主要工作任務(wù)、目標(biāo)不同，導(dǎo)致大家在為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)走到一起的時候，個體所表現(xiàn)出來的背景文化、思維方式有較大差異。體制內(nèi)事業(yè)單位的文化與中國絕大多數(shù)的醫(yī)療器械民營企業(yè)的文化有較大差別。好比讓石油工人與蘇繡女工坐在一起商談專業(yè)合作。

彌合裂痕的辦法

1. 國家行政部門在審評審批上的引領(lǐng)

近年來，在國家局及醫(yī)療器械技術(shù)審評中心的正確領(lǐng)導(dǎo)下，國家局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心推出了一系列指導(dǎo)性文件，并著力落實(shí)在行業(yè)發(fā)展的實(shí)際工作中。在國家局的各類論壇、高級研修院的各類學(xué)習(xí)班上，專家不遺余力地宣傳最新的法規(guī)動向和技術(shù)要求。行政審批的過程越來越公開透明科學(xué)，極大地振奮了從業(yè)者的信心。這是中國醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展的最根本方向。在把各學(xué)科、各專業(yè)的內(nèi)容，科學(xué)有機(jī)地融合到審評工作中，國家局及其醫(yī)療器械技術(shù)審評中心是領(lǐng)航者。作為醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)從業(yè)人員，我們期盼在國家局及其醫(yī)療器械技術(shù)審評中心的科學(xué)監(jiān)管下，與醫(yī)療器械研發(fā)專家、生物統(tǒng)計(jì)專家、循證醫(yī)學(xué)與臨床流行病學(xué)專業(yè)研究者一起，把中國的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)做得更科學(xué)合規(guī)。

2. 豐富專家隊(duì)伍，學(xué)術(shù)領(lǐng)域百家爭鳴

客觀公正地看待每個學(xué)科在臨床試驗(yàn)中起到的重要作用，避免出現(xiàn)一家獨(dú)秀的學(xué)科壟斷。在所有涉及多學(xué)科合作的領(lǐng)域，都存在一個共性的問題，那就是各學(xué)科領(lǐng)域的團(tuán)結(jié)與合作。在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)領(lǐng)域，我們特別期待百花齊放、百家爭鳴。作為參與審評的專家，要自己切實(shí)避開商業(yè)嫌疑。在個別專家資源緊缺的專業(yè)，堅(jiān)決避免一人獨(dú)霸的局面出現(xiàn)。在專家資源緊缺的專業(yè)或?qū)W科里，建議適當(dāng)放寬對人才的職稱要求，讓更多的中青年專家參與到這個行業(yè)里來。

3. 鼓勵發(fā)展第三方學(xué)術(shù)外包組織

中國的第三方學(xué)術(shù)外包組織整體水平與國際先進(jìn)地區(qū)相比，存在較大差異。一方面，中國第三方學(xué)術(shù)外包組織自身整體水平不高，極度缺乏高水平的專業(yè)從業(yè)人員。在生物醫(yī)藥領(lǐng)域，中國還有幾家第三方學(xué)術(shù)外包組織做得規(guī)模較大，但是在醫(yī)療器械第三方服務(wù)這個小范圍內(nèi)，極度缺乏理念先進(jìn)的第三方學(xué)術(shù)外包方隊(duì)。目前，在中國從事醫(yī)療器械第三方學(xué)術(shù)外包組織基本沒有“學(xué)術(shù)”二字而言，絕大多數(shù)是咨詢公司，更多的是多年前的“辦證”“代理”公司。但是，市場的需求是客觀的，不專業(yè)的第三方外包公司的存在和不斷壯大，也是不爭的事實(shí)。

另一方面，中國絕大多數(shù)醫(yī)療器械企業(yè)，習(xí)慣做甩手掌柜，習(xí)慣于接受免費(fèi)咨詢、不尊重知識、不尊重專業(yè)技術(shù)服務(wù)的現(xiàn)象比較普遍，渴望以快捷酒店的價(jià)格享受五星級酒店的服務(wù)，這種想法與現(xiàn)實(shí)嚴(yán)重脫節(jié)。眾多行業(yè)學(xué)會、協(xié)會應(yīng)避免拉幫結(jié)派、搞小集體主義，真正發(fā)揮自身價(jià)值，將發(fā)展行業(yè)作為第一目標(biāo)。

展望

與藥品相比，醫(yī)療器械的市場體量小，更新速度快。創(chuàng)新產(chǎn)品的不斷出現(xiàn)，增加了醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的難度。另一方面，從事本行業(yè)的交叉學(xué)科、復(fù)合型人才不多，而監(jiān)管部門的要求不斷提高。呼吁更多的臨床醫(yī)學(xué)專家、循證醫(yī)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)專家，投身到醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中來。我們相信，在國家藥品監(jiān)督管理局及醫(yī)療器械審評中心的領(lǐng)導(dǎo)下，在有識之士的共同努力下，中國醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)行業(yè)一定會越來越科學(xué)規(guī)范。